АНТИБАКТЕРІАЛЬНА ТЕРАПІЯ РЕЦИДИВІВ ТУБЕРКУЛЬОЗУ ЛЕГЕНЬ
(методичні рекомендації)

Автори: 
•	проф. Петренко В.М.;
•	проф. М’ясников В.Г.,
•	к.м.н. Черенько С.О.,
•	к.м.н. Пархоменко C.I.,
•	к.м.н. Піддубний; к.м.н.,
•	Циганкова Л.М.,
•	Шестакова Н.Г.,
•	Погрібна М.В.
Рецензент -	д-р мед. наук Мельник В.М.

ВСТУП
Особлива увага фтизіатрів до рецидивів туберкульозу органів дихання зумовлена тим, що чисельність цього контингенту не меншає і складає суттєву частину в структурі захворюваності. За статистичними даними, в 1997 році в Україні кількість рецидивів туберкульозу становила 13,8 % до вперше виявлених хворих на туберкульоз легень [1] . Лікування цих хворих потребує достатніх зусиль.
Серед численних причин неефективного лікування хворих з рецидивом туберкульозу виділяються деякі домінуючі: полірезистентність мікобактерій до протитуберкульозних препаратів, великі або гігантські каверни, каверни різного розміру з фіброзними стінками, погана переносність препаратів та інші, що заважають ефективному лікуванню. Тому дуже важлива раціональна хіміотерапія з урахуванням перелічених та інших чинників [2].
В Україні широко відоме лікування хворих з рецидивами туберкульозу легень в поєднаному використанні 3-4 препаратів [3]. В останні роки провідне місце в покращанні результатів хіміотерапії посідають розроблені в Інституті фтизіатрії і пульмонології АМН України інтенсивні інтермітуючі режими з 5-6 препаратів. Але режими хіміотерапії, що використовуються для лікування хворих, не уніфіковані, за винятком стандартних режимів ВООЗ [4,5]-
В Наказі МОЗ України за N 233 від 29.07.96 p. викладені тільки принципи лікування рецидивів, без конкретизації режимів антибіотикотерапії.
Хіміотерапія туберкульозу складається з двох етапів: початкового Інтенсивного та послідуючого підтримуючого - зі зниженням кількості препаратів у режимі, в більшості випадків з інтермітуючим застосуванням[6] .
В методичних рекомендаціях розглядаються можливі найбільш доцільні схеми антибіотикотерапії, в яких передбачено раціональне використання кількості та комбінацій протитуберкульозних препаратів і строків лікування в залежності від перебігу процесу.
Згідно цьому, представлені стандартні режими хіміотерапії і якості лікування для різних категорій хворих з рецидивом туберкульозу легень: недеструктивним (обмеженим і поширеним) та деструктивним (з чутливими та резистентними МБТ), фіброзно-кавернозною формою захворювання.

1 ЗАГАЛЬНІ ВІДОМОСТІ
Схеми застосування протитуберкульозних препаратів хворих з рецидивами туберкульозу легень представлені в таблицях.
В таблиці 1 викладені схеми лікування хворих недеструктивним туберкульозом при обмежених та поширених процесах в легенях. В таблиці 2 - схеми лікування хворих з деструктивним туберкульозом з чутливими МБТ, а також у хворих з фіброзно-кавернозним процесом (таблиця 3) та полірезистентними мікобактеріями (таблиця 4).
Режими хіміотерапії записуються за допомогою формул:
2 (HRSE) 2 (HRE) 3 (H3R3E)
Числа, винесені за дужки, позначають кількість місяців, протягом яких хворі приймають комбінацію ліків, що вказана в дужках. В дужках вказані символи препаратів латинськими літерами. Число в дужках, що знаходиться перед символом препарату, означає кратність прийому даного препарату за тиждень.
Символи препаратів в схемах хіміотерапії:
Н – ізоніазид	Et-етіонамід
R – рифампіцин	Z - піразинамід
S – стрептоміцин	Е - етамбутол
К - канаміцин
F - фторхінолонові препарати (ципрофлоксацин. абактал, офдоксацин). Всі препарати у дорослих застосовуються в середньодобових дозах, добова доза кожного з них призначається в один прийом. Дози препаратів:
Ізоніазид		- 0,45 г (5-10 мг/кг)
Рифампіцин		- 0,45 г при масі тіла до 50 кг
0,6 г при масі тіла понад 50 кг (10 мг/кг)
Стрептоміцин	- 1,0 г (15 мг/кг)
Канаміцин		- 1,0 г (15 мг/кг)
Піразинамід		- 1.5 г при масі тіла до 50 кг (ЗО мг/кг)
   2,0 г при масі тіла понад 50 кг
Етамбутол		- 1,2 г (25 мг/кг); 1.6 г при прийомі через день.
Етіонамід		- 0,5 г при масі тіла понад 70 кг - 0,75 г
Фторхінолонові препарати:
Ципрофлоксацин	- 0,75 г ( 0.5 г при масі тіла до 50 кг)
Абактал		- 0,8 г ( 0,4 г при масі тіла до 50 кг)
Офлоксацин		- 0,75 г ( 0,5 г при масі тіла до 50 кг)

2 АНТИБАКТЕРІАЛЬНА ТЕРАПІЯ РЕЦИДИВІВ ТУБЕРКУЛЬОЗУ ЛЕГЕНЬ
Стандартний режим ВООЗ однаковий для всіх видів рецидиву туберкульозу органів дихання, без врахування форми і поширеності процесу, наявності МБТ і деструкції в легенях. В перші 2 місяці призначається одночасно 5 протитуберкульозних препаратів - ізоніазид + рифампіцин + стрептоміцин + етамбутол + піразинамід. 3-ій місяць застосовуються ті ж самі препарати, крім стрептоміцину. Наступні 5 місяців використовуються 3 рази на тиждень поєднання 2 препаратів - ізоніазид + рифампіцин або ізоніазид + етамбутол. Основний курс займає 8 місяців, що можна відобразити формулами:
2 (HRSEZ) 1 (HREZ) 5 (3H3R)
2 (HRSEZ) 1 (HREZ.) 5 (3H3E)
В таблиці 1 наведені стандартні режими хіміотерапії у хворих з недеструктивним рецидивом туберкульозу легень, у яких недоцільно застосовувати одночасно 5 протитуберкульозних препаратів (схема ВООЗ).
Таблиця 1 Протитуберкульозна терапія недеструктивного рецидиву туберкульозу легень
Режим протитуберкульозної хіміотерапії	Тривалість основного курсу терапії	Кількість препаратів на основний курс лікування (в грамах)	
		Н	S	D	Е	Z	
ОБМЕЖЕНИЙ ПРОЦЕС							
2(HRS)4(H3R3E)	б	54,9	61	65,4	57,6		
2(HRS)4(H3R3Z)	6	54.9	61	65,4		96	
2(HRE)4(H3R3E)	б	54,9		65,4	130,8		
2(HRZ)4(H3R3Z)	6	54,9		65,4		218	
ПОШИРЕНИЙ ПРОЦЕС							
2(HRSE)2(HRE)3(H3R3E)	7	63,9	61	94,8	189,6		
2(HRSZ)2(HRZ)3(H3R3Z)	7	63,9	61	94,8		316	
2(HRS3E3Z)2(HR3E3Z)3(H3R3E3Z)	7	63,9	61	94,8	100,8	168	
при резистентності до S - К							

Ефективність наведених режимів не відрізняється.
Показники ефективності:
Частота припинення бактеріовиділення - 100 %
Розсмоктування і ущільнення інфільтрації - 100 %.
Вибір режиму здійснюється в залежності від наявності препаратів для кожного конкретного хворого на весь курс хіміотерапії.
У хворих з деструктивним туберкульозом легень з чутливими МБТ застосування розроблених стандартних режимів хіміотерапії призводить до такого же клінічного ефекту, що і режими ВООЗ (таблиця 2). Вони мають перевагу перед режимом ВООЗ кращою переносністю протитуберкульозних препаратів в період інтенсивного етапу лікування. Але при застосуванні режимів ВООЗ витрачається менше протитуберкульозних препаратів.
Таблиця 2 Протитуберкульозна терапія деструктивного рецидиву туберкульозу легень з чутливими МБТ
Режим протитуберкульозної хіміотерапії 	Тривалість курсу терапії	Кількість препаратів на основний курс лікування (в грамах)	
		Н	S	R	E	Z	
2(HRSEZ)1(HREZ)5(3H3R) (ВООЗ)	8	45,3	61	90,6	109		
2 (HRSEZ)1(HREZ)5(3H3E) (ВООЗ)	8	45,3	61	54,6	181		
2 (HRSE)2(HRE)3(H3R3E)	7	63,9	61	94.8	181		
2(HRSZ)2(HRZ)3(H3R3Z)	7	63,9	61	94.8		316	
2(HRS3E3Z)2(HR3E3Z)3(H3R3E3Z)	7	63,9	61	94,8	100	168	

Ефективність режимів не відрізняється.
Ефективність лікування після 6 місяців стаціонарного лікування:
Припинення бактеріовиділення - 96,0± 2,6 X за 1,9± 0,3 міс Загоєння каверн - 84,8± 3,6 % за 5,0± 0,45 міс. Подальша тактика у хворих з кавернами, що не загоїлись, наведена в технології лікування.
Вибір режиму здійснюється в залежності від наявності препаратів для кожного конкретного хворого на весь курс хіміотерапії.

В таблиці 3 наведені стандартні режими хіміотерапії рецидивів фіброзно-кавернозним процесом без полі резистентності МБТ.
Таблиця 3 Протитуберкульозна терапія фіброзно-кавернозного туберкульозу легень
Режим протитуберкульозної і хіміотерапії	Тривалість курсу терапії	Кількість препаратів на основний курс лікування
(в грамах)	
		Н	S	R	E	Z	K	
4 (HRSE)2(HRE)3(H3R3E)	9	82,2	122	131	262			
4(HRKE)2(HRE)3(H3R3E)	9	82,2		131	262		122	
4(HRSZ)2(HRZ)3(H3R3Z)	9	82,2	122	131		438		
4(HRKZ)2(HRZ)3(H3R3Z)	9	82,2		131		438	122	
4(HRS3E3Z)2(HR3E3Z)3(H3R3E3Z)	9	82,2	122	131	130	216		
4(HRK3E3Z)2(HR3E3Z)3(H3R3E3Z)	9	82,2		131	130	216	122	

Ефективність режимів не відрізняється.
Ефективність лікування після 6 місяців стаціонарного лікування:
Припинення бактеріовиділення - 66,6 ± 3.8 % за 2,2 ± 0,5 міс.
Загоєння каверн - 30,0 ± 3,2 %   за 6,4 ± 0,6 міс
Подальша тактика у хворих з бактеріовиділенням і кавернами наведена в технології лікування.
Вибір режиму здійснюється в залежності від наявності препаратів для кожного конкретного хворого на увесь курс хіміотерапії.
В таблиці 4 наведені найбільш ефективні режими хіміотерапії у хворих деструктивним рецидивом туберкульозу легень з полірезистентними МБТ.

Таблиця 4 Протитуберкульозна терапія деструктивного туберкульозу легень з полірезистентними # МБТ
Режим протитуберкульозної хіміотерапії	Тривалість курсу терапії	Кількість препаратів на основний курс лікування
(в грамax)	
		I	R	E	Z	K	Et	F	
4(HKFEt)4(H3Et3F3E3Z)4(H3E3Z)*	12	110		115	192	122	85	128	
4(RKFEt)4(R3Et3F3E3Z)4(R3E3Z)*	12		220	115	192-	122	85	128	
4(3H3RKFEt)4(3H3R3Et3F3E3Z)4(3 IH3R3E3Z) *	12	43	86	115	192	122	85	128	
4(HKFEZ)6(H3E3Z3F)2(H3E3F)*	12	110		261	388	122		164	
4(HKF3E3ZEI)6(H3E3Z3F)2(H3E3Z)*	12	110		144	288	122	61	146	
6(HFEZEt)6(HE23F3E1)6(H3E3Z)	18	1641		523	872		127	191	
4(HKEZ)6(H3E3ZEt.)8(3H3E3Z)	18	1201		348	580	122	91		
4(3H3REZ)6(3H3R3Z3EEt)8(3H3R3Z3E)	18	64	130	348	580		91		
При резистентності до К - препарат виключається з режиму									

# Полірезистентність - згідно з визначенням ВООЗ - резистентність до ізоніазиду і рифампіцину [5].
* Ефективність режимів, позначених зірочкою вища.
Показники ефективності після 6 місяців стаціонарного лікування:
Припинення бактеріовиділення - 73,3 ± 2,7 %. за 2,8 ± 0,5 міс
Загоєння каверн - 46.6 ± 3,0 % за 6,9 ± 0,8 міс
Подальша тактика у хворих з бактеріовиділенням і кавернами наведена в технології лікування.
Вибір режиму здійснюється в залежності від наявності препаратів для кожного конкретного хворого на весь курс хіміотерапії.

З ТЕХНОЛОГІЯ ЛІКУВАННЯ РЕЦИДИВІВ ТУБЕРКУЛЬОЗУ ЛЕГЕНЬ.
1. Діагностика рецидиву туберкульозу: визначення активності і поширеності процесу, наявності бактеріовиділення і деструкцій. Формулювання розгорнутого діагнозу туберкульозу.
2. Встановлення супутніх захворювань, які обтяжують лікування рецидиву туберкульозу.
3. З'ясувати із анамнезу або медичної документації форму туберкульозу при первинному захворюванні (при можливості - чутливості МБТ до ліків).
4. Вияснити режим хіміотерапії при первинному захворюванні і кількість протитуберкульозних препаратів, прийнятих у минулому (в тому числі при хіміопрофілактиці), для встановлення вірогідності медикаментозної резистентності. Взяти до уваги, що є велика вірогідність медикаментозної резистентності при тривалості лікування ізоніазидом понад 12 місяців, стрептоміцином понад 6 місяців, а також при нерегулярному прийомі хворими цих препаратів на попередніх етапах.
5. Встановити відхилення в поведінці хворого (шкідливі звички, легковажне ставлення до власного здоров'я) для прогнозування ступеню співпраці з лікарем (високий, низький ступінь співпраці, відсутність співпраці).
6. Вибір режиму хіміотерапії.
6.1 Режим хіміотерапії у хворих на туберкульоз з чутливими МБТ призначається у випадках, якщо туберкульоз при первинному захворюванні закінчився виліковуванням в установлені стандартні строки ( 7-9 місяців). Медикаментозної резистентності не було. Ступінь співпраці з лікарем - висока.
6.2 Режим ВООЗ: хворим з низьким ступенем співпраці з лікарем, з високою вірогідністю медикаментозної резистентності МБТ.
6.3 Режим для лікування фіброзно-кавернозних форм призначається при відсутності полі резистентних МБТ.
6.4 Режим при медикаментозній резистентності застосовується у випадках полірезистентності МБТ при первинному захворюванні, при виявлені полірезистентності у хворих з рецидивом туберкульозу легень.
7. Лікування, згідно з визначеним режимом хіміотерапії з оцінкою його результатів кожні 2 місяці.
7.1 Критерії ефективності лікування рецидивів туберкульозу легень оцінюються кожні 2 місяці на протязі основного курсу хіміотерапії. Це важливо для прийняття рішення про подальшу тактику лікування.
КРИТЕРІЇ ЕФЕКТИВНОСТІ ЧЕРЕЗ 2 МІСЯЦІ ЛІКУВАННЯ:
Достатній очікуваний ефект: зникнення клінічних проявів хвороби, припинення бактерювиділення (за даними мазків харкотиння) при всіх формах туберкульозу за виключенням медикаментозно-резистентних і фіброзно-кавернозних форм, часткове розсмоктування інфільтративних явищ в легенях і початок регресії каверн.
Недостатній очікуваний ефект: зменшення клінічних проявів хвороби, зменшення масивності бактеріовиділення, незначні позитивні рентгенологічні зрушення.
Без змін: зменшуються або залишаються клінічні прояви хвороби, продовжується бактеріовиділення, рентгенологічні зрушення відсутні.
Оцінка результатів лікування через 2 місяці:
Достатній очікуваний ефект; обраний режим хіміотерапії можна продовжувати за стандартною схемою без будь-яких відхилень.
Недостатній очікуваний ефект: інтенсивний перший етап лікування доцільно продовжити на 2 місяці, а далі - продовжувати лікування за стандартною обраною схемою.
Без змін, погіршання:
а) слід запідозрити медикаментозну резистентність і змінити режим хіміотерапії. Обрати режим лікування для медикаментозно резистентних форм і починати лікувати з першого інтенсивного етапу.
б) встановити відношення пацієнта до лікування. При неадекватному прийомі ліків - залишити той же самий режим лікування, але з більш суворим доглядом за прийомом ліків з парентеральним призначенням ізоніазиду, стрептоміцину. Лікування починати спочатку. Орієнтувати таких хворих на хірургічне лікування.
КРИТЕРІЇ ЕФЕКТИВНОСТІ ЧЕРЕЗ 4 МІСЯЦІ ЛІКУВАННЯ:
Достатній очікуваний ефект: зникнення клінічних проявів хвороби, припинення бактеріовиділення (бактеріоскопічно і бактеріологічно) при всіх формах туберкульозу, значне розсмоктування інфільтративних явищ і вогнищевої дисемінації в легенях, виражена регресія каверн.
Недостатній очікуваний ефект: зникнення клінічних проявів хвороби, зменшення масивності бактеріовиділення, часткове розсмоктування інфільтративних і вогнищевих явищ в легенях, регресія каверн.
Без змін: зменшуються або залишаються клінічні прояви хвороби, продовжується бактеріовиділення, рентгенологічні зрушення - незначні.
Оцінка результатів лікування через 4 місяці:
Достатній очікуваний ефект: обраний режим хіміотерапії можна продовжувати за стандартною схемою без будь-яких відхилень.
Недостатній очікуваний ефект: консультація торакального хірурга. Хірургічне лікування. Режими для медикаментозно резистентного туберкульозу.
Без змін: режими для медикаментозно резистентного туберкульозу. Консультація торакального хірурга.
Погіршення: обрати режим для лікування медикаментозно резистентного туберкульозу. Консультація торакального хірурга.
КРИТЕРІЇ ЕФЕКТИВНОСТІ через б МІСЯЦІВ лікування:
Достатній очікуваний ефект: зникнення клінічних проявів хвороби, припинення бактеріовиділення (бактеріоскопічно і бактеріологічно) при всіх формах туберкульозу, майже повне розсмоктування  ущільнення інфільтративних явищ і вогнищевої дисемінації в легенях, загоєння каверн.
Недостатній очікуваний ефект: зникнення клінічних проявів хвороби, припинення бактеріовиділення (бактеріоскопічно і бактеріологічно) при всіх формах туберкульозу, значне розсмоктування інфільтративних і вогнищевих явищ в легенях, регресія каверн.
Без змін: зменшуються або залишаються клінічні прояви хвороби, продовжується бактеріовиділення, рентгенологічні зрушення - незначні.
Оцінка результатів лікування через 6 місяців:
Достатній очікуваний ефект: обраний режим хіміотерапії можна продовжувати за стандартною схемою без будь-яких відхилень.
Недостатній очікуваний ефект: консультація торакального хірурга. Хірургічне лікування.
Без змін: режими для медикаментозної резистентного туберкульозу.
Погіршення: консультація в Інституті фтизіатрії і пульмонології.

Література
1. Порівняльні дані   про розповсюдженість туберкульозу та ефективність діяльності протитуберкульозних закладів України за 1996 1 1997 P.P.: Довідник. -Київ,1997. - 57 с.
2. Порівняння ефективності хіміотерапії хворих з тяжкими формами вперше виявленого деструктивного туберкульозу легень і рецидивами захворювання/ Петренко В.М., Черенько С.О., Погрібна М.В., Пархоменко C.I., Циганкова Л.М.// Український пульмонологічний журнал. -1996. -N 3. -С.27-29.
3. Бобарыкин B.C. Термографическая диагностика и оптимизация антибактериального лечения больных с рецидивами деструктивного туберкулеза легких. Автореф. дис.... канд. мед. наук. -Киев,1992. -20 с.
4. Бялик И.Б. Полихимиотерапия больных деструктивным туберкулезом легких // Укр. пульмонологічний журн. -1993. -N.I. -C.43-46.
5. Treatment of tuberculosis: guidlins for national programmes. 2nd ed. Geneva, Switzerland: World   Health Organization Global Tuberculosis Programme; 1997. WHO publication WHO/TB/96.218.
6. Фещенко Ю.І., Петренко В.М., Черенько С.О., Венгеров Б.Б. Принципи хіміотерапії хворих на туберкульоз органів дихання // ЛІКИ. -1995. -N 5. -С.46-52.