АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України

УДК: 616.24-002.5-085.2/.3

ЗАТВЕРДЖЕНО
Вченою радою Інституту фтизіатрії
і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського
АМН України,
протокол N
від   квітня 2000 року

ЗАСТОСУВАННЯ ФТОРХІНОЛОНІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ТУБЕРКУЛЬОЗУ ЛЕГЕНЬ
(методичні рекомендації)

Київ 2000

Заклад-розробник:Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського
АМН України

Автори:
Петренко В.М., д-р мед.наук, професор, 277-54-88
Черенько С.О., ст.наук.співроб., канд.мед.наук, 277-41-33
Клименко М.Т., ст.наук.співроб., канд.мед.наук, 277-55-11
Циганкова Л.М., наук.співроб., канд.мед.наук., 277-41-33
Погрібна М.В., мол.наук.співроб., 277-41-33
Случ І.В., зав.відділенням фтизіатрії, 277-41-33
Ясир С.Г., мол.наук.співроб., 277-41-33
Тарасенко О.Р., лікар, 277-41-33 

Рецензенти:
Мельник В.М., д-р.мед.наук 
М’ясников В.Г., д-р мед. наук, професор 

Методичні рекомендації підготовлені на основі власних досліджень in vitro і клінічному матеріалі, який включав понад 120 хворих на туберкульоз легень з полірезистентними МБТ.

ВСТУП

Захворюваність на туберкульоз зростає у всьому світі. Це поєднується із зростанням кількості випадків полірезистентного туберкульо-зу, який в деяких країнах досягає 15% серед всіх форм туберкульозу. Не зважаючи на велику потребу в нових протитуберкульозних ліках, з 1960 року, коли з"явився рифампіцин, нових препаратів не запропоновано. Тому зрозу-мілий високий інтерес до 4-фторхінолонів, які виявили активність по відно-шенню до Mycobacterium tuberculosis in vitro. Старі нефторовані хінолони мають обмежений спектр активності по відношенню тільки до грам-негативних мікроорганізмів. Фторування 4-хінолонів в 6 позиції циклу гетероциклічної молекули хінолонну призвело до появи нового класу препаратів з розширеним спектром дії, в тому числі і по відношенню до МБТ. Механізм дії фторхіно-лонів полягає в пригніченні хромосомної і плазмідної ДНК-гірази, фермента відповідального за стабільність структури мікробної ДНК. Під дією фторхіно-лонів відбувається деспіралізація ДНК мікробної клітини і її загибель. Цей механізм дії принципово відрізняється від дії антибіотиків інших класів, що обумовлює відсутність перехрестної резистентності між фторхінолонами і рештою антібактерійних препаратів. Перший фторхінолон широкої дії був синтезований в 1970 році і запропонований до клінічного застосування в 1982 році. Зразу за ним запропонований ципрофлоксацин, офлоксацин, пеф-локсацин і енаксоцин. Активність ципрофлоксацину і офлоксацину проти МБТ була описана в 1984 році JD Gay et al. і в 1985 році C.H.Collins and A.H.Uttley. Офлоксацин і ципрофлоксацин посіли важливе місце серед протитуберку-льозних препаратів II ряду. Але, не зважаючи на їх застосування при туберку-льозі, результати терапії полірезистентного туберкульозу легень, особливо з резистентністю МБТ до 4 і більшої кількості протитуберкульозних препаратів, залишаються незадовільними. Припинення бактеріовиділення у хворих з резистентністю до ізоніазиду і рифампіцину досягають у 70-80%, а з резис-тентністю до більшої кількості ліків - у 20-50% хворих. Така низька ефек-тивність лікування туберкульозу з полірезистентними МБТ стимулює вивчення протитуберкульозної активності інших фторхінолонових препаратів, особливо нових ді-фторованих з кращими фармакокинетичними властивостями, або більш високою активністю, таких як спарфлоксацин, ломефлоксацин та інших. 

1	Застосування фторхінолонів для лікування туберкульозу в Україні

На даний час в Україні зареєстровані і дозволені до застосування препа-рати з групи 6-фторхінолонів - офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, а також 6,8-діфторхінолон - ломефлоксацин. Найбільша проти-туберкульозна активність притаманна ципрофлоксацину, потім офлоксацину і пефлоксацину. Норфлоксацин має низьку антимікобакте-ріальну активність і в лікуванні туберкульозу не застосовується. У ломефлоксацину протитуберку-льозна активність така, як і у ципрофлоксацину, але ломефлоксацин має пере-ваги над іншими фторхінолонами за рахунок тривалості дії (понад 12 годин на відміну від інших фторхінолонів, активність яких в крові триває до 6 годин). 
Першим ципрофлоксацином був ципробай виробництва кампанії Bayеr, який почав широко застосовуватись у світі з 1983. З середени 80 років з’явилась велика кількість ципрофлоксацинів, які виробляються різними фармакологічними компаніями і відрізняються за антимікобактеріальною активністю. Активність ципрофлоксацинів, що виробляються різними підприємствами наведена в таблиці 1.
На ринку України представлений 1 ломефлоксацин - ломадей (Dr.Reddy’s) і офлоксацини 4 виробників – Таревід (Hoest), офлоксацин “Дарниця”, “Київмедпрепарат”, “Elegant India”, які поступаються по активності ципрофлоксацину. Пефлоксацин в Україні представляє компанія Lek під торговою назвою “абактал”, який в незначній мірі поступається по антимікобактерійній активності ципрофлоксацину. 

Таблиця 1.1 - Антимікобактеріальна активність фторхінолонів різного виробництва
Препарати з антимікобактеріальною активністю:	
Високою	помірною	низькою	
Ципробай (Bayer)	Ломадей (Dr.Reddy’s)	Ципрофлоксацин (Харків)	
Ципролет (Dr.Reddy’s)	Ципром-250 (Synmedic
Laboratories)	Офлоксацин (Дарниця)	
Ципринол (KRKA)	Цифран (Ranbaxy)		
	Абактал (Lek)		

1.1 Показання до застосування фторхінолонів у хворих на туберкульоз:
-	полірезистентність МБТ – резистентність до комбінації ізоніазид + рифампіцин і більшої кількості протитуберкульозних препартів;
-	неможливість застосування рифампіцину і ізоніазиду через виражені гепатотоксичні реакції у хворих з чутливістю до цих препаратів.
Увага! Фторхінолони не слід застосовувати для лікування туберкульозу при чутливості до основних протитуберкульозних препартів і їх задовільній переносимості.
 
1.2 Протипоказання до застосування фторхінолонів: 
-	діти до 14 років;
-	вагітність, лактація;
-	підвищена чутливість до препаратів хінолонового ряду;
-	епілепсія.

1.3 Небажані побічні ефекти спостерігаються у 9-12% хворих:
-	 шлунково-кишкові порушення (нудота, рвота, діарея, анорексія);
-	 вплив на ЦНС (головокружіння, головний біль, збудження, тремор);
-	 дерматологічні порушення (висипання, зуд шкіри);
-	 дисбактеріоз;
-	кандидамікоз.

1.4 Вимоги до застосування фторхінолонів при лікуванні туберкульозу:
-	не застосовувати фторхінолони як монотерапію, а також при збереженні чутливості до основних протитуберкульозних препаратів;
-	режим хіміотерапії, в який входять фторхінолони, повинен включати не менше 3-х препаратів, до яких збережена чутливість МБТ;
-	одночасно застосовувати тільки один препарат із класу фторхінолонів (ципрофлоксацин або офлоксацин або ломефлоксацин або пефлоксацин). 

Увага! При монотерапії фторхінолонами протягом 1 місяця у 20% хворих розвиваєтьмя резистентність МБТ до них.. 

1.5 Методика призначення фторхінолонів:
-	дотримуватись 2 етапності лікування туберкульозу з застосуванням фторхінолонів:
1) перший інтенсивний етап: використовувати внутрішньовенні форми фторхінолонів (ципрофлоксацин, пефлоксацин) 
протягом 2 місяців;
2) другий неінтенсивний етап: застосовувати таблетовані форми препаратів; 
-	для забезпечення бактеріостатичної концентрації в крові протягом доби (для високого накопичення препарату в легенях) призначати ципрофлоксацин, офлоксацин 2 рази на добу, або використовувати фторхінолони з пролонгованою дією - ломефлоксацин 1 раз на добу.

1.6 Режим дозування:
-	ципрофлоксацин вводити внутрішньовенно крапельно протягом 40 хвилин 0,4 г 1 раз на добу (0,2 г при масі тіла до 50 кг), рer os 0,5 г 1-2 рази на добу;
-	ломефлоксацин рer os 0,4 г 1 раз на добу;
-	офлоксацин рer os 0,4 г 1-2 рази на добу;
-	пефлоксацин внутрішньовенно 0,8 г крапельно на 800,0 5% глюкози протягом 60 хвилин 1 раз на добу (при масі тіла до 50 кг–0,4г).

1.7 Засоби, що допомогають зменшити частоту небажаних побічних ефектів фторхінолонів:
- повільне внутрішньовенне введення абакталу і ципрофлоксацину – 1-1,5 години;
- використання пробіотиків на фоні лікування фторхінолонами, починаючи з 2 місяця їх застосування:
1)	йогурт 1 капсула в день щоденно;
2)	лінекс по 2 капсули х 3 рази в день щомісячно курсами по 5 днів.
Увага! При виникненні кандидамікозу ротової порожнини, глотки, гортані, який не лікується за 2-3 дні нистатіном (500 тис. од х 4 рази) фторхінолони і інші антибіотики в режимі хіміотерапії потрібно відмінити на 3-4 тижні до повної ліквідації проявів кандидамікозу. 

1.8 Тривалість застосування фторхінолонів:
-	при припиненні бактеріовиділення – 12-18 місяців;
-	при відсутності припинення бактеріовиділення – до припинення рентгенологічної динаміки.

Таблиця 1.2 - Режими хіміотерапії з використанням фторхінолонів
Комбінації препаратів, до
яких визначається резистентність МБТ	 Режими хіміотерапії *	
HR (HRS)	4KQEZEt4QEZEt	
HRSEt	4HKQEZ4HQEZ	
HRSE	4HKQEtZ4HQEtZ	
HRSEEt	4HKQZT4HKQZ	
HRSK	10HQZEEt	
HRSKE	2HQZEtA8HQZEt	
HRSKEEt	2HQZAT8HQZM	

Примітка. * наведені орієнтовні режими хіміотерапії, тому що можливі варіанти тривалості застосування тієї чи іншої комбінації (зменшення або подовження терміну її застосування), що визначеється динамікою бактеріовиділення і ренгенологічними зрушеннями в залежності від важкості процесу, а також переносимістю того чи іншого препарату.
При масі тіла більше 50 кг:
Н – ізоніазид (10%-5,0 внутрішньовенно 1 раз в день, або 0,45 г per os 
R – рифампіцин (0,6 г)
S – стрептоміцин (1,0 г)
E – етамбутол (1,6 г щод. 1 раз в день)
Et – етіонамід (0,5-0,75 г щод. 1 раз в день)
K – канаміцин ( 1,0 г щод. 1 раз в день)
Q – фторхінолони (абактал 0,8-0,4 г або ципрофлоксацин 0,5 г 1-2 рази в день,
або ломефлоксацин 0,4 г 1 раз в день, або офлоксацин 0,2 г 1-2 рази в день)
Z – піразинамід (2,0 г щод. 1 раз)
A - амоксиклав (0,6 г 2 рази в день щоденно)
M - макроліди (кларитроміцин 0,5 г щод 1 раз)
T – доксициклін (0,2 г щод. 1 раз).
2 Контроль ефективності лікування з використанням фтоРхінолонів

Використання фторхінолонів повинно призводитись з урахуванням клінічного, рентгенологічного, бактеріологічного ефекту. 
Увага! При відсутності такого ефекту фторхінолони не повинні застосовуватись у хворих на туберкульоз через загрозу поширення резистентності МБТ до них.
1 місяць – зменшення клінічних проявів хвороби: зниження температури до субфебрильної або її нормалізація, зменшення кашлю, кількості харкотиння, поліпшення загального стану.
2 місяць – продовження зменшення клінічних проявів хвороби: нормалізація температури, зменшення кашлю, нормалізація маси тіла. Позитивна рентгенологічна динаміка: розсмоктування вогнищ дисемінації, часткове розсмоктування фокусів інфільтрації, регресія каверн (зменшення розмірів каверн, витончення їх стінок). Бактеріовиділення продовжується або зменшується його масивність.
Позитивна динаміка повинна продовжуватись кожні 2 місяця. В інтервалі 2-4 місяці лікування припиняється бактеріовиділення. Якщо через 4 місяці бактеріовиділення продовжується, необхідна консультація хірурга.

Технологія лікування хворих на туберкульоз з полірезистентними МБТ з використанням фторхінолонів:
-	діагностика полірезистентності ( резистентність до ізоніазиду + рифампіцин і більшої кількості препаратів);
-	оцінка важкості туберкульозного процесу для встановлення кількості препаратів у режимі хіміотерапії і тривалості лікування:
1) обмежений деструктивний процес - 4 препарати з чутливістю МБТ до них, тривалість лікування 8-9 місяців. Тривалість інтенсивного етапу 4 місяці;
2) поширений деструктивний процес – 5-6 препаратів з чутливістю МБТ до них, тривалість лікування 12-18 місяців. Тривалість інтенсивного етапу – 6-8 місяців;
-	призначення лікування;
-	контроль ефективності лікування (клінічна, рентгенологічна, бактеріологічна динаміка) кожний місяць з корекцією хіміотерапії при її неефективності);
-	консультація торакального хірурга через 4- 6 місяців хіміотерапії;
-	продовження лікування з використанням фторхінолонів при продовженні позитивної рентгенологічної динаміки;
-	застосовувати фторхінолони 18 місяців, якщо припинилось бактеріовиділення (для профілактики загострення і рецидиву захворювання);
-	відміна фторхінолонів при стабілізації туберкульозного процесу з відсутністю рентгенологічної динаміки понад 2 місяців і продовженням бактеріовиділення. У таких хворих застосовувати фторхінолони тільки при загостреннях туберкульозного процесу.

2. 1 Критерії ефективності з використанням фторхінолонів
Таблиця 2.1 - Ефективність лікування хворих на туберкульоз з полірезистентними МБТ з використанням 4-5 препаратів, до яких збережена чутливість МБТ 

Комбінації препаратів, до яких МБТ резистентні	Припинення
бактеріовиділення	Загоєння
каверн	Стабілізація
туберкульозу	
	%	строк
(міс)	%	строк
(міс)	%	строк
(міс)	
HR	80,0 ±4,6	3,6 ± 0,4	53,3 ±6,2	6,1 ± 0,8	98,7±8,7	6,1 ± 1,0	
HRS	72,1 ±5,6	3,3 ± 0,3	40,9 ±9,6	5,8 ± 0,5	96,5±4,0	6,0 ± 0,4	
HRSE(Et)	58,3 ±4,6	3,1 ± 0,1	25,0 ±4,6	5,6 ± 1,1	93,3±10,6	6,5 ± 0,6	
HRSK	12,0 ±3,8	3,2 ± 0,7	 4,0±4,2	6,5 ±1,6	88,3±8,9	7,9 ± 1,2	
HRSKE(Et)	12,5 ±2,8	3,3 ± 0,1	12,5 ±8,2	6,6 ± 1,2	86,2±12,4	8,1 ± 0,8	

Застосування фторхінолонів у більшої кількості хворих дає можливість досягти стабілізації туберкульозного процесу, що дозволяє їх направляти на хірургічне лікування при відсутності припинення бактеріовиділення і загоєння каверн. 

Перелік посилань

1. Падейская Е.Н. Яковлев В.П. Фторхинолоны. -Москва: Биоинформ, 1995. -208 с.
2. Alastair J.J., Wood M.D. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis// New England J. of med. -V. 329, N 11. - P. 784-791.
3. Collins CH, Uttiey A.H.C. In-vitro susceptibility of mycobacteria to ciprofloxacin //J.Antimicrob. Chemother. -1985. -V.16. - P. 575-580.
4. Gay J.D., De Young D.R., Roberts G.D. In vitro activities of norfloxacin and ciprofloxacin against Mycobacterium tuberculosis, M.Avium complex, M.fortunatum and M.kansasii //Antimicrob. Agents Chemother. –1984. 
–V.26. -P.94-96. 
5. Hoffner S.E., Gezelius L., Olsson-Lijequist B. In vitro activity of fluorinated quinolones and macrolides against Mycobacterium tuberculosis// J. Antimicrob. Chemother. –1997. – V.40. –P. 885-888.
6. Ravigliony M.C., Snider DE Jr, Kochi A. Global epidemiology of tuberculosis: morbidity and mortality of worldwide epidemic //JAMA. – 1995. 
–V.273. –P.220-226.
7. Sbarbaro J.A. Tuberculosis in the 1990s. Epidemiology and therapeutic challenge// Tuberc. and Lung Dis. –1995. –V.108, N 2. –P. 58-62. 
8.Anti-tuberculosis drug resistance in the world// WHO/IUATLD. -Geneva, 1997. -217 p.