АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я МОЗ УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ІМ. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО 
АМН УКРАЇНИ

СТРАТЕГІЯ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА МУЛЬТИРЕЗИСТЕНТНИЙ 
ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ

(методичні рекомендації)

Київ 2003

"УЗГОДЖЕНО"	"УЗГОДЖЕНО"	
Віце-президент АМН України, академік АМН України 	Начальник Управління профілактики соціально небезпечних хвороб, СНІДу та формування здорового способу життя МОЗ України	
Ю.П. Зозуля	Т.А. Александріна	
"____"____________2003 р.	"____"____________2003 р.	

Заклад розробник: Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України

Укладачі: Фещенко Юрій Іванович – заслужений діяч науки та техніки України, лауреат Державної премії та премії імені Ф.Г.Яновського, академік АМН України, доктор медичних наук, професор, 277– 04 – 02.

Петренко Віктор Михайлович – завідувач відділу фтизіатрії  Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, доктор медичних наук, професор, 277– 41 – 33.

Черенько Світлана Олександрівна – провідний науковий співробітник  Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, доктор медичних наук, 277 – 41 –33.

Случ Ірина Валентинівна – завідувач відділенням фтизіатрії  Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, лікар-фтизіатр, 277– 41 – 33.

Барбова Ганна Іванівна – завідувач лабораторії мікробіології Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, 277 – 55 – 11

Іванкова Олена Віталіївна – молодший науковий співробітник  Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, 277– 41 – 33.

Литвиненко Наталія Анатоліївна – молодший науковий співробітник  Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, 277 – 41 – 33.

Циганкова Людмила Михайлівна – старший науковий співробітник  Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, кандидат медичних наук, 277 – 41 – 33.

Тарасенко Олена Ростиславівна – лікар-фтизіатр Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, 277 – 41 – 33.

Рецензенти:
Миколишин Л.І. – головний науковий співробітник відділу епідеміологічних та організаційних проблем фтизіопульмонології Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, доктор медичних наук.
Мельник В.П. – завідувач кафедри інфекційних захворювань, фтизіатрії і пульмонології Київського медичного інституту Української асоціації  народної медицини, доктор медичних наук, професор.                                                                                  

Голова експертної комісії – доктор медичних наук, професор                            Мельник В.М.

Голова профільної проблемної комісії – академік АМН України, 
професор                                                                                                                   Фещенко Ю.І.
В С Т У П

Мультирезистентний туберкульоз як  особливу форму цього захворювання почали виділяти з 90-х років XX сторіччя. У ці роки в усьому світі відбулося  підвищення частоти медикаментозної резистентності Micobacterium tuberculosis (МБТ)  до основних протитуберкульозних препаратів (ізоніазиду та рифампіцину) і виявилося значне зниження ефективності хіміотерапії при застосуванні  існуючої стратегії контролю за туберкульозом (DOTS).   Лікування хворих,  в яких  виділено мультирезистентні МБТ, характеризується значною тривалістю, потребує призначення до режиму хіміотерапії протитуберкульозних препаратів II ряду і антибіотиків широкого спектра дії, активних  у відношенні до МБТ, та значно дорожче (у 100 разів), ніж  лікування хворих з чутливими до протитуберкульозних препаратів МБТ [4, 3, 11]. 
Резистентність Мicobacterium tuberculosis  (МБТ)  до  протитуберкульозних препаратів — природний феномен, властивий усім бактеріям, який відбувається спонтанно в процесі їх розмноження.  Генетичні мутації, внаслідок яких виникає медикаментозна резистентність, відбуваються з частотою 10-7– 10-10 на один поділ бактеріальної клітини, що призводить до появи в бактеріальній популяції одного резистентного мікроба на 106-8 чутливих мікроорганізмів. Найкращі умови  для появи  резистентних мутантів є в каверні,  де бактеріальна популяція нараховує 107 мікроорганізмів [6]. Якщо генетична мутація відбувається  за відсутності антибіотика,  до якого вона виникла,  то цей штам  мікроорганізму не відіграє  ніякої  ролі в решті  мікробної популяції,  чутливої  до ліків.
Епідеміологічне і клінічне значення  резистентний штам починає відігравати тільки при застосуванні антимікобактеріальних препаратів. Якщо  призначити антибіотик,  до якого є резистентність у  окремих мікроорганізмів серед  численної мікробної популяції, то  це призведе  до загибелі  усіх  штамів мікробної популяції, крім резистентних. Резистентні мутанти будуть продовжувати розмножуватись і їх популяція буде неухильно  зростати. Цей феномен називають селекцією резистентних мутантів.  При  неефективному  лікуванні  мікроорганізми   продовжують розмножуватись  з появою нових резистентних мутантів, відбувається накопичення мутацій до окремих  препаратів, які закріплюються в 2–3 генах [2, 8]. 
За даними ВООЗ частота будь-якої первинної медикаментозної резистентності до протитуберкульозних препаратів I ряду становить у середньому 10,4 %, до чотирьох протитуберкульозних препаратів — 0,2 %. Первинна мультирезистентність визначається у всіх країнах, окрім Кенії, де частота її складає в середньому 1,4 %. Частота  будь-якої вторинної медикаментозної резистентності до протитуберкульозних препаратів I ряду значно вища, вона складає в середньому 36,0 %, до всіх 4 протитуберкульозних препаратів — 4,4 %, частота мультирезистентності — 13,0 % (діапазон від 0 % у Кенії до 54,0 % у Латвії) [4,11].  В Україні відзначається висока частота  первинної медикаментозної резистентності —  23–25 %, яка удвічі перевищує середній показник ВООЗ,  є випадки первинної  мультирезистентності — 1,4–2 % [4 ].  Будь-яка вторинна медикаментозна резистентність  до  протитуберкульозних препаратів I ряду складає 55–56 %, що   перевищує середній показник ВООЗ у 1,5  рази. Частота   вторинної мультирезистентності в окремих регіонах Україні надзвичайно висока  —  45–46 %,  що у 3,6 рази перевищує середній показник ВООЗ,  та  свідчить про надзвичайну актуальність проблеми хіміорезистентного туберкульозу в Україні [1].
Розповсюдженість медикаментозної резистентності відображає якість хіміотерапії хворих із вперше діагностованим туберкульозом легень. Первинна медикаментозна резистентність МБТ — показник неякісного лікування хворих на туберкульоз в минулому, вторинна — на даний момент [2,4].
Для подолання існуючої проблеми і запобігання росповсюдження захворювань на цю загрозливу форму туберкульозу  в Україні необхідна єдина стратегія  контролю мультирезистентного туберкульозу, яка передбачає  усі етапи — профілактику, діагностику, лікування й моніторинг. 
У даних методичних рекомендаціях послідовно висвітлено комплекс заходів з організації протитуберкульозної допомоги дорослим  хворим на мультирезистентний туберкульоз легень.
 Методичні рекомендації пропонуються для  фтизіатрів. Видаються вперше.

1 Термінологія

Оскільки  мультирезистентний туберкульоз виділяється  як  окрема форма туберкульозу, важливо дотримуватись єдиної міжнародної термінології [2]. 
Медикаментозна резистентність мікобактерій туберкульозу (drug resistance of Micobacterium tuberculosis) — це резистентність МБТ до одного протитуберкульозного препарату або більше. 
Первинна резистентність (primary resistance) — резистентність, яка виявлена у вперше діагностованих хворих, яким ніколи не призначали протитуберкульозні препарати.
Початкова резистентність (initial resistance) — резистентність МБТ, яка виявлена у вперше діагностованих хворих, яких лікували протитуберкульозними препаратами не більш ніж 4 тиж, або у хворих за відсутності даних про попереднє лікування.
Вторинна або набута резистентність (secondary/acquired resistance) — резистентність МБТ, яка виявлена у хворих, яким призначали протитуберкульозні препарати протягом більше ніж 4 тиж. 
Монорезистентність (monoresistance) — резистентність МБТ до 1 з 5 препаратів I ряду (ізоніазиду, стрептоміцину, рифампіцину, етамбутолу, піразинаміду). 
Полірезистентність (polyresistance) — резистентність МБТ до 2 протитуберкульозних препаратів I ряду та більше. 
Мультирезистентність (multidrug resistance) — різновид полірезистентності — резистентність до комбінації ізоніазид + рифампіцин та інших препаратів I ряду.
Хіміорезистентний туберкульоз (ХРТБ) ( drug resistant tuberculosis — DRTB) —туберкульоз, при якому виділяють МБТ, що резистентні до одного протитуберкульозного препарату або більше.
Мультирезистентний туберкульоз (МРТБ) (multidrug resistant tuberculosis — MDRTB) — туберкульоз, при якому виділяють МБТ, що резистентні як мінімум до комбінації найактивніших протитуберкульозних препаратів — ізоніазиду + рифампіцин.
Раніше неефективно ліковані хворі (Failure of retreatment) — хворі на туберкульоз, які виділяють МБТ після 5 місяців повторного курсу хіміотерапії для хворих 2 категорії під безпосереднім наглядом або після його закінчення. Повторний курс хіміотерапії (2HRSEZ1HREZ5HRE) призначають вперше діагностованим пацієнтам, які продовжують виділяти МБТ після 3 місяців основного курсу хіміотерапії, або хворим із рецидивом захворювання.
Хронічний туберкульоз (chronic case) — туберкульоз у хворого 1, 2 чи 3-ї категорії, що триває й після неефективного повторного лікування для хворих 2 категорії і в середньому виникає через 2 роки від початку хіміотерапії.
 
1.1 Критерії  ефективності лікування, які застосовують у хворих на мультирезистентний туберкульоз

           Вилікування — припинення бактеріовиділення, загоєння каверни, зникнення
інфільтрації та туберкульозних вогнищ (або їх ущільнення) у пацієнтів, які
завершили повний курс антимікобактеріальної терапії (у тому числі після
хірургічного лікування). 
 Припинення бактеріовиділення — припинення бактеріовиділення, що підтверджено за допомогою методу мікроскопії та посіву не менше двократним дослідженням, але деструкція (каверна) не загоїлася.
Клініко-рентгенологічна стабілізація — зникнення або значне зменшення клінічних проявів хвороби (лишається незначний кашель з помірним виділенням мокротиння), нормалізація показників периферичної крові, майже повне розсмоктування інфільтративних та вогнищевих змін у легенях (понад 70%), регресія каверн (зменшення розмірів, витончення їхніх стінок, загоєння не всіх каверн). Визначається бактеріовиділення.
Прогресування захворювання — поширення туберкульозного процесу в легенях у разі неефективного лікування — поява нових фокусів інфільтрації та ділянок розпаду легеневої тканини, вогнищ дисемінації, збільшення розмірів каверн та потовщення їхніх стінок.
Летальний кінець – смерть хворого з будь-якої причини протягом основного курсу антимікобактеріальної терапії або після неефективного лікування. Якщо смерть хворого настає після констатації вилікування від туберкульозу, то її не пов’язують із туберкульозом.
У таблиці 1.1 представлено уніфіковані назви протитуберкульозних препаратів українською та англійською мовами та їх скорочення,  в Україні та за кордоном.  
Зразки направлення патологічного матеріалу на мікробіологічне дослідження  та форми звіту про результати тесту на медикаментозну чутливість  М. tuberculosis до протитуберкульозних препаратів наведені у додатках А, Б. 

Таблиця 1.1 —   Назви протитуберкульозних препаратів українською та англійською мовах,  їх скорочення в Україні та за кордоном

Проти-тубер-кульозні препара-ти	№ 	Назва препаратів	Символи препаратів,які прийняті в Україні	Символи препаратів, які використовують за кордоном	
		українська	англійська			
I ряду	1
2
3
4
5	Ізоніазид
Рифампіцин
Стрептоміцин
Етамбутол
Піразинамід	Izoniazid 
Rifampicin
Streptomycin
Ethambutol
Pyrazinamid	H
R
S
E
Z	H, INH
R, RIF, REP
S, SM
E, ETB, EMB, ETA
Z, PZA	
II ряду 	6
7
8
9
10
11
12
13
14	Амікацин
Канаміцин 
Етіонамід
Протіонамід
Циклосерин
Офлоксацин
Ципрофлоксацин
Капреоміцин
Натрієва сіль пара-аміносалі-цилової кислоти 	Amikacin
Kanamycin
Ethionamid
Prothionamid
Cycloserinе
Ofloxacin
Ciprofloxacin
Capreomycin
Natrii pаraaminosali-
cylic acid	A
K
Et
Pt
C
Of
Cf
Cp
ПАСК	Am, AM
K, KM
ETH
PTH
Cyc, Cs
Ofl
Cip
Cap
PAS	
Інші	15
16
17

18
19
20
21
22	Рифабутин 
Кларитроміцин
Амоксицилін/
клавуланова кислота
Клофазимін
Флориміцин*
Фтивазид*
Флуренізид*
Тіоацетазон
	Rifabutine
Clarythromycini
Amoxocillin/
clavulanic acid 

Clofazimini
Florimycin
Phthivazidum
Flurenizid
Thioacetazone	Rb
Cl
Am

Clo
F
Ph
Fl
T	Rb
CLM
ACA

Clo
-
-
-
T	

Примітка. *  Препарат за кордоном не застосовують

2 ПРОФІЛАКТИКА  МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ  РЕЗИСТЕНТНОСТІ

Медикаментозна резистентність і мультирезистентність МБТ до протитуберкульозних препаратів є наслідок людської діяльності, яка стосується наступного:
–	режиму хіміотерапії (кількість протитуберкульозних препаратів у режимі, їх дози й тривалість застосування);
–	забезпеченості протитуберкульозними препаратами;
–	процесу прийому препаратів хворими на туберкульоз.
Найбільш поширені лікарські помилки, які призводять до селекції резистентних штамів [2, 4]: 
– невиконання фтизіатрами рекомендацій щодо призначення науково-обгрунтованих режимів протитуберкульозної терапії при лікуванні хворих 1 категорії із вперше діагностованим туберкульозом легень: застосування в інтенсивній фазі лікування менше 4 препаратів є грубою помилкою; 
–	застосування занижених добових доз протитуберкульозних препаратів;
–	часті та великі перерви в лікуванні з різних причин (недисциплінованість хворих, погана переносимість протитуберкульозних препаратів, незабезпеченність у необхідній кількості протитуберкульозними препаратами);
–	незабезпечення контролю за прийомом протитуберкульозних  препаратів.
Вторинна медикаментозна резистентність МБТ завжди є показник неправильного лікування туберкульозу, при якому в режимі хіміотерапії застосовують менше 3 протитуберкульозних препаратів. 
Первинна медикаментозна резистентність — це наслідок неправльного лікування хворих в минулому через що розвинулася вторинна медикаментозна резистентність. Резистентні МБТ стали джерелом інфекції і спричинили розвиток захворюівання на туберкульоз у здорових осіб.
Профілактика   медикаментозної резистентності полягає у запобіганні  селекції резистентних штамів призначенням  відповідної кількості протитуберкульозних препаратів згідно вимог до лікування хворих 1, 2, 3 категорій. 
Основний принцип хіміотерапії туберкульозу, що забезпечує профілактику медикаментозної резистентності — це використання у хворих 1 категорії на вперше діагностований туберкульоз в інтенсивній фазі лікування не менше 4-х протитуберкульозних препаратів, а у випадку рецидиву хвороби (2 категорія) — не менше 5 препаратів. 

3	Діагностика медикаментозної резистентності

3.1	 Мікробіологічна діагностика

На сьогодні  існує 3 способи визначення  медикаментозної  резистентності  МБТ на середовищі Левенштейна-Йенсена: метод абсолютних концентрацій (мінімальні інгібуючі концентрації), визначення співвідношення резистентності  і метод пропорцій [7].
Методи абсолютних концентрацій і визначення співвідношення резистентності  потребують точної стандартизації культури МБТ, тому їх результати менш відтворні. 
Метод пропорцій, при якому використовують єдиний стандарт бактеріальної каламутності, а саме 1 McF, із трьома контрольними розведеннями, стає все більш популярним у клінічних мікробіологічних лабораторіях як найбільш об’єктивний серед культуральних. Перевагами методу пропорцій є:
— точне титрування первинної бактеріальної суспензії у кількості 1МсF;
— використання 3 контрольних пробірок з різним відсотком вихідної бактеріальної популяції (100 %, 10 %, 1 %);
—завдяки постійному візуальному контролю за ростом та розподілом бактеріальної популяції у контрольних пробірках, підрахунку кількості колоній, що виросли, можна враховувати результати резистентності в пробірках з препаратами;
— можливість оцінити бактеріальну популяцію МБТ за ступенем її резистентності, оскільки для цього використовують різні концентрації протитуберкульозних препаратів (табл. 3.1). 

Таблиця 3.1 — Концентрації протитуберкульозних препаратів в середовищі Левенштейна-Йенсена, які використовують при проведенні тесту на визначення медикаментозної чутливості МБТ 

Препарат	Концентрації протитуберкульозних препаратів у поживному середовищі, мкг/мл	
	Метод пропорцій	Метод абсолютних концентрацій 	
Стрептоміцин	4,0; 8,0	5, 10*	
Ізоніазид	0,1; 0,2; 1,0	0,2*; 1,0	
Етіонамід (протіонамід)	20,0; 40,0	30,0	
Етамбутол 	1,0; 2,0; 3,0	2,0*; 5,0	
Рифампіцин	20,0; 40,0	40,0	
Канаміцин	-	30,0	
Піразинамід	1,0; 2,0; 4,0	-	
Фторхінолони	4,0	4,0*; 10,0	

Примітка. * Критичні концентрації протитуберкульозних препаратів.

Чутливими до антибактеріальних препаратів вважаються ті МБТ, до яких препарат у концентрації, що досягається у вогнищі інфекції, виявляє бактерицидну або бактеріостатичну дію. Чутливість МБТ до антибактеріальних препаратів корелює з мінімальною концентрацією препарату, що затримує (інгібує) ріст МБТ у поживному середовищі. МБТ вважаються резистентними, якщо у поживному середовищі, яке містить протитуберкульозний препарат, визначають ріст понад 20 колоній.
Концентрації препаратів, які затримують ріст МБТ в поживному середовищі, визначають дослідним шляхом. Мінімальну концентрацію антибактеріальних препаратів у поживному середовищі Левенштейна–Йенсена, яка затримує ріст МБТ, називають критерієм чутливості (або резистентності). Концентрації препаратів, які затримують ріст 100 % штамів МБТ, називають критичними. 
МБТ розрізняються за ступенем резистентності, тому при визначенні медикаментозної резистентності доцільно використовувати різні концентрації протитуберкульозних препаратів, які затримують ріст МБТ. Якщо ізоніазид в концентрації 0,1 мкг/мл не затримує ріст МБТ, але в концентрації 1 мкг/мл затримує, це свідчить про невисокий ступінь медикаментозної резистентності. 
В Україні згідно з Інструкцією з бактеріологічної діагностики туберкульозної інфекції, затвердженою Наказом МОЗ України № 45 від 06 лютого 2002 р., для визначення медикаментозної резистентності МБТ використовують метод абсолютних концентрацій або метод пропорцій. 
 Методу пропорцій слід надавати перевагу як більш точному та інформативному. 
В більшості випадків результат тесту визначення медикаментозної чутливості МБТ можна отримати через 6–8 тиж після першого посіву матеріалу на щільне середовище. Результати тесту медикаментозної чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів наведені в таблиці 3.2.

 Таблиця 3.2 — Результати тесту медикаментозної чутливості МБТ 

Кількість колоній, що виросли	Оцінка результатів	Характеристика бактеріовиділення	
1 – 19	Позитивний	Поодинокі колонії. При бактеріоскопії патологічного матеріалу МБТ, як правило, не знаходять.	
20 – 100	1 +	Помірне бактеріовиділення. При бактеріо-
скопії патологічного матеріалу знаходять поодинокі МБТ в кожному полі зору або поодинокі у препараті, але не менше 5. 	
100 – 2000
200 – 500
(майже суцільний ріст)
Більше 500
(суцільний ріст)	2 +

3+

4+	Масивне бактеріовиділення.При бактеріоскопії патологічного матеріалу знаходять 10 і більше МБТ у кожному полі зору.	
Проріст банальною мікрофлорою	Проріст — посів повторити	 —	

Для адекватного лікування хворих слід проводити попередню клінічну діагностику медикаментозної резистентності МБТ за клінічними ознаками і даними попереднього лікування. 

3.2  Клінічна діагностика медикаментозної резистентності 

3.2.1 Попереднє лікування

 У випадках неефективного лікування при повторному курсі хіміотерапії хворі, як правило, виділяють МБТ, які резистентні як мінімум до одного або двох основних бактерицидних препаратів (ізоніазиду і/або рифампіцину). У разі призначення лікування таким хворим слід застосовувати не менше 2 препаратів, які вони ніколи не отримували (наприклад, замінити S на K або А, приєднати Et або Q). Остаточну корекцію лікування необхідно проводити після отримання даних про чутливість МБТ до протитуберкульозних препаратів. 

3.2.2 Характер туберкульозного процесу

При деструктивному занедбаному процесі у вперше діагностованих нелікованих хворих існує висока вірогідність розвитку медикаментозної резистентності через велику чисельність мікробної популяції. При деструктивному туберкульозі в 1 мл мокротиння міститься > 107 мікроорганізмів, при недеструктивному — < 106. В каверні розміром 2 см міститься 107–109 мікроорганізмів. Серед мікробної популяції, яка нараховує 107–109 мікроорганізмів, виявляють від 10 до 1000 мутантів, резистентних до Н, від 10 до 1000 — резистентних до Е, від 10 до 1000 — резистентних до S, від 1 до 10 — резистентних до R. Серед мікробної популяції, яка нараховує 1014 мікроорганізмів, виявляють від 1 до 10 мутантів, резистентних одночасно до Н і R. Тобто при деструктивному занедбаному процесі, коли мікробна популяція неухильно збільшується, можна передбачити розвиток медикаментозної резистентності до H, S, E, R, що потребує призначення у режимі хіміотерапії не менше 5 протитуберкульозних препаратів.

3.2.3 Результати лікування через 1-2 місяці

При застосуванні стандартного режиму хіміотерапії HRS(E)Z у вперше діагностованих хворих на туберкульоз легень позитивної клінічної динаміки слід очікувати через 2 тижні, рентгенологічної — через 1 місяць, бактеріологічної — через 1,5 – 2 місяці. 
Якщо через 4 тижні клінічний стан хворого з деструктивним процесом не поліпшується, необхідно провести рентгенологічне дослідження. Якщо позитивна рентгенологічна динаміка відсутня або відзначається погіршання, необхідно запідозрити медикаментозну резистентність і провести корекцію лікування. При безуспішному лікуванні до режиму хіміотерапії слід включити не менше 2 нових препаратів з метою запобігання селекції резистентних штамів. 
Остаточну корекцію лікування проводять після отримання даних тесту визначення медикаментозної чутливості МБТ на твердому середовищі Левенштейна–Йенсена.
4	Стратегія лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз легень

4.1 Особливості лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз

При лікуванні мультирезистентного туберкульозу із застосуванням стандартних режимів хіміотерапії та прилученням протитуберкульозних препаратів першого ряду, припинення бактеріовиділення досягають  у 0 – 30 % хворих, що потребує інших підходів до лікування [9]. Хіміотерапія цієї форми туберкульозу має дві особливості [2]:
— призначення індивідуалізованих режимів залежно від профілю медикаментозної резистентності із застосуванням протитуберкульозних препаратів II ряду та антибактеріальних препаратів широкого спектра дії;
— тривалість хіміотерапії має складати 12–24 міс оскільки короткострокові режими (6–7) міс для цих хворих непридатні через невикористання двох бактерицидно діючих препаратів — ізоніазиду і рифампіцину. 
Лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз як і туберкульоз з чутливими МБТ передбачає 2 етапи — інтенсивний і підтримувальний. 

4.2 Інтенсивний етап лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз легень

На цьому етапі лікування слід використовувати 4–5 протитуберкульозних препаратів, до яких чутливі МБТ, протягом 6–8 місяців: 6 місяців — у разі припинення бактеріовиділення через 2–4 місяців і досягнення через 6 місяців клініко-рентгенологічної стабілізації процесу, 8 місяців — у разі припинення бактеріовиділення через 4–6 місяців і досягнення через 8 місяців клініко-рентгенологічної стабілізації процесу .
Препарати і їх дози, які використовують для лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз легень наведені у таблиці 4.1.
Інтенсивний етап триває до припинення бактеріовиділення, але не довше 6–8 місяців, після яких припинення бактеріовиділення маловірогідне. Продовження інтенсивного етапу до 10–12 місяців можливе тільки у разі позитивної бактеріологічної динаміки, яку слід визначати щомісячно з ймовірним позитивним успіхом у відношенні припинення бактеріовиділення: рясний ріст (понад 500 колоній) → помірний (100 – 200 колоній) → поодинокі колонії (від 1 до 20 колоній). 
Якщо бактеріовиділення припинилось і досягнута клініко-рентгенологічна стабілізація захворювання, слід переходити до підтримувального етапу лікування. 
Якщо бактеріовиділення не припинилось, але досягнута клініко-рентгенологічна стабілізація захворювання, хворого слід направляти на хірургічне лікування або проводити довічне лікування за наявності протипоказань до хірургічних втручань.

Таблиця 4.1 — Дози й можливі побічні реакції препаратів, які застосовуються для лікування  хворих на мультирезистентний туберкульоз [4, 5, 10, 11]

Препарат	Маса тіла пацієнта
(кг)	Добова доза	Побічні реакції	
			Часті	Рідкі	
Піразинамід 	<50
50	1,5 г
2,0 г	Нудота, анорексія, почервоніння шкіри	Гепатит, артралгія, блювання	
Етамбутол		1,2 г	–	Ретробульбарний неврит, арталгія	
Амікацин 
Канаміцин		1,0	Ототоксичність	Нефротоксичність	
Капреоміцин* 		0,75 г 3 рази на тиждень	Нефротоксичність	Ниркова недостатність	
Офлоксацин 
Ципрофолоксацин 
Левофлоксацин 		0,6-0,8 г
0,75-1,5 г
0,5-1,0 г	Диспепсичні реакції, безсоння, 	Гепатит, тремор, збудження, головний біль, 	
Етіонамід 
Протіонамід 	50
50	0,5-0,75 г
0,75-1,0 г	Диспепсичні реакції, депресія	Гепатит, периферичний поліневрит	
Циклосерин* 	< 50
50	0,5-0,75 г
0,75-1,0 г	Погіршання пам'яті, головний біль, дратівливість	Судоми	
Пара-аміносаліцилова кислота**	< 50
50	8-10 г
10-12 г	Диспепсичні реакції	Гепатит	
Рифабутин*** 		0,3 г	Медикаментозна лихоманка	Диспепсичні реакції, гепатит, нейтропенія, увеїт	
Амоксоцилін/клаву-ланова кислота		1,5-3,0 г	Алергічні реакції	Диспепсичні реакції	
Кларитроміцин 		0,5	Диспепсичні реакції		
Клофазимін*		0,1-0,2 г	Диспепсичні реакції		

Примітки:
1. * В Україні недоступні.
2. ** На етапі реєстрації  до застосування в Україні. 
3. ***  ВООЗ не рекомендує рифабутин до застосування у хворих на мультирезистентний туберкульоз легень через повну перехресну резистентність з рифампіцином [10]. Рекомендується до застосування у хворих, раніше неефективно лікованих, у яких зберігалась чутливість до рифампіцину або при визначенні початкової резистентності до рифампіцину, — ріст понад 20 колоній МБТ у середовищі Левенштейна–Йенсена, яке містить рифампіцин у концентраціях 5–10 мкг/мл, і його відсутність при концентраціях 20–40 мкг/мл.
У таблиці 4.2 представлено режими хіміотерапії на етапах лікування мультирезистентного туберкульозу.

Таблиця 4.2 — Режими хіміотерапії для лікування мультирезистентного туберкульозу в Україні*

Медикаментозна
резистентність МБТ	Режим хіміотерапії	
	Інтенсивний етап	Підтримувальний етап	
HR, HRS	6–8 QKEtEZ	6–8 QEEt3Z3  або  6–8 EEtZ 	
HRSE	8 QKEtZ	4–8 QEtZ	
HRSEt	8 QKEZ	4–8 QEZ	
HRSK	8 QEEtZ	4–8 QEEt3Z3	
HRSKE 	2QAmEtZ 2QClEtZ 4QEtZ	4–8 QEtZ	
HRSKEt	2QAmEZ 2QClEZ 4QEZ	4–8 QEZ	
HRSKEtE	4QAmClZ 4QClZ	4–8 QZ	

Примітки:
1. *  В режими хіміотерапії включені тільки ті препарати, які на сьогодні зареєстровані в Україні. Якщо в Україні будуть зареєстровані ПАСК, капреоміцин, циклосерин, то їх можна буде включати в режими замість амоксицилін/клавуланової кислоти, кларитроміцину або піразинаміду чи призначати додатково при медикаментозній резистентності МБТ до 5–6 протитуберкульозних препаратів, щоб забезпечити основний принцип хіміотерапії — застосовування не менше 3 протитуберкульозних препаратів, до яких чутливі МБТ.
2. Е – етамбутол 1,6 г щоденно (1,2 г при масі тіла менше 50 кг); E3 – 2,0 г (30 мг/кг) 1 раз на добу через день;
3. Z – піразинамід 2,0 г щоденно (1,5 г при масі тіла менше 50 кг); Z3 – 2,5 г (35 мг/кг) 1 раз на добу через день;
4. Et – етіонамід 0,5 г щоденно; Et3 — 0,5 г двічі на добу через день;
5. Q – фторхінолони: Cip – ципрофлоксацин 0,5 г 2 двічі на добу, або Ofl – офлоксацин 0,4 г двічі на добу, або левофлоксацин – Lev 0,5 г двічі на добу;
6. Cl – кларитроміцин дозою 0,5 г 1 раз на добу;
7. Am – амоксицилін/клавуланова кислота дозою 0,625 г двічі на добу. 

4.3  Підтримувальний етап лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз легень

Застосовують 3 препарати, до яких визначається чутливість МБТ, протягом 6–8 місяців: 6 місяців — у разі припинення бактеріовиділення через 2–4 місяців від початку лікування, 8 місяців — у разі припинення бактеріовиділення через 4–6 місяців від початку лікування. Режими хіміотерапії, які застосовують на підтримувальному етапі наведені в таблиці 4.2.
Результати лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз із застосуванням вищенаведених режимів хіміотерапії представлені в таблиці 4.3

Таблиця 4.3 — Результати лікування хворих на мультирезистентний
туберкульоз 

Профіль
медикамен-тозної
резис-
тентності	Всього
пролі-ковано
хворих	Кількість хворих (%)	
		Вилі-кову-вання	Припинення бактеріови-ділення	Клініко-рентгено-
логічна
стабілізація	Часткове
клініко-
рентгено-логічне
поліпшення	Прогре-сування	Ле-таль-
ність	
HR, HRS	58	51,7	20,7	10,3	15,5	1,8	0	
HRSE(еt)	33	45,5	15,1	9,1	27,3	0	3,1	
HRSK	25	28,0	0	20,0	40,0	12,0	0	
HRSKE(Et) 	19	26,3	15,8	15,8	26,3	15,8	0	
HRSKEtE	16	12,5	18,8	18,8	43,6	0	6,3	
Всього	151	39,0	14,7	13,2	27,8	4,0	1,3	

Загальна тривалість лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз легень:
– бактеріовиділення припинилось через 2–4 місяців від початку лікування — 12 місяців;
– бактеріовиділення припинилось через 4–6 місяців від початку лікування — 16 місяців;
– бактеріовиділення припинилось через 6–8 місяців від початку лікування — 18 місяців;
– бактеріовиділення припинилось через 8–12 місяців від початку лікування або у хворих після хірургічного втручання — 20–24 місяців.
– бактеріовиділення не припинилося і не досягнуто клініко-рентгенологічної стабілізації  —  довічне (пожиттєво). 

4.3 Хірургічне лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз легень

Слід розглядати можливість хірургічного втручання у всіх хворих на мультирезистентний туберкульоз легень, які лишаються бактеріовиділювачами після 6–8 міс лікування.
Показання до хірургічного лікування:
–	наявність однієї або декількох незагоєних каверн в одній легені, які є джерелом виділення мультирезистентних мікобактерій туберкульозу;
–	двобічний деструктивний процес у верхніх долях.
Протипоказання до хірургічного лікування: 
–	відсутність клініко-рентгенологічного покращання;
–	ознаки прогресування хвороби (поява нових вогнищ, потовщання стінок каверн, відновлення клінічних проявів хвороби, погіршання показників периферійної крові);
–	легенево-серцева недостатність.
Проведення хірургічного втручання можливе лише за умови досягнення клініко-рентгенологічної стабілізації туберкульозного процесу:
–	зникнення або значне зменшення клінічних проявів хвороби (помірний кашель з виділенням невеликої кількості мокротиння);
–	нормалізація або значне поліпшення показників периферичної крові (помірно підвищений рівень ШОЕ);
–	повне розсмоктування та ущільнення вогнищевої дисемінації, інфільтрації;
–	регресія каверн (зменшення розмірів, витончення стінок).
Усі ці показники досягаються тільки після 6–8 місяців лікування із застосуванням індивідуалізованих режимів хіміотерапії.
Після хірургічного втручання у хворих на мультирезистентний туберкульоз легень лікування слід продовжувати протягом 12 місяців. 

4.4 Довічне лікування хронічного мультирезистентного туберкульозу легень 

У хворих на хронічний мультирезистентний туберкульоз легень з постійним виділенням МБТ відбувається швидка ампліфікація (поширення) медикаментозної резистентності до протитуберкульозних препаратів II ряду (у середньому через 5 місяців).
Тому протитуберкульозні препарати II ряду і антибіотики широкого спектра дії слід застосовувати під час прогресування або загострення захворювання.
При лікуванні хворих із хронічними формами туберкульозу слід враховувати результати повторного курсу хіміотерапії:
–	клініко-рентгенологічна стабілізація;
–	прогресування туберкульозу; 
–	часткове клініко-рентгенологічне покращання.
При досягненні клініко-рентгенологічної стабілізації туберкульозу після повторного курсу хіміотерапії за наявності протипоказань до хірургічного лікування пацієнтів слід лікувати тільки під час загострень захворювання з проведенням 2 етапної хіміотерапії, яка наведе вище.
При прогресуванні туберкульозу при повторному курсі хіміотерапії хворих слід лікувати у режимі інтенсивного етапу хіміотерапії, що наведений вище.
У хворих з частковим клініко-рентгенологічним покращанням після повторного курсу хіміотерапії (симптоми захворювання лишаються, у легенях визначають обмежені казеозні, інфільтративні, вогнищеві зміни) застосовувати 3 протитуберкульозні препарати, до яких наявна чутливість. Не слід призначати фторхінолони та антибіотики широкого спектра дії (амоксицилін/клавуланову кислоту, кларитроміцин) для збереження резерву для лікування таких осіб під час прогресування захворювання.

5	Переносимість хіміотерапії

Препарати II ряду й антибіотики широкого спектра дії викликають значно більше побічних реакцій, ніж препарати I ряду. Часті і рідкі побічні реакції, які викликають ці препарати, наведені у таблиці 4.1.
Враховуючи обмежений спектр протитуберкульозних препаратів для лікування мультирезистентного туберкульозу, лікування хворих слід продовжувати навіть при поганій переносимості препаратів.

5.1	 Диспепсичні реакції

Виникають від прийому етіонаміду (протіонаміду), фторхінолонів, кларитроміцину.
Прояви: біль в епігастрії, присмак металу у роті, погіршення апетиту, нудота, блювота, здуття кишковика, рідкий стул.
 Погіршення апетиту, нудота, блювота, які виникають під дією етіонаміду (протіонаміду) і кларитроміцину є функціональними і пов’язані з безпосередньою дією препарату на м’язи шлунку і кишковика (кларитроміцин). 
Методи корекції. Якщо диспепсичні реакції виникають під дією етіонаміду (протіонаміду), хворого слід переконати в необхідності прийому цього препарату й умовити переносити неприємні почуття. У кожного хворого треба дослідним шляхом встановити оптимальний час прийому препарату, коли диспепсичні реакції менш виражені. У більшості випадків етіонамід (протіонамід) переноситься краще, якщо його приймати після обіду або на ніч. У хворих з поганою переносимістю цих препаратів не слід застосовувати добову дозу вище, ніж 0,5 г. Етіонамід відміняють тільки у випадках анорексії або регулярної блювоти після його прийому незалежно від часу його прийому. Разом з цим доцільні наступні заходи: призначення препаратів нікотинової кислоти по 0,02–0,03 г 3 рази після їжі або нікотинаміду по 0,1 2 рази на добу.
При виникненні регулярних проносів під дією кларитроміцину, препарат відміняють. 
Диспепсичні реакції внаслідок прийому фторхінолонів виникають значно рідше і мають меншу вираженість. Вони можуть бути викликані препаратом конкретного виробника. У їх разі виникнення слід замінити один препарат на інший у межах однієї генеричної групи (наприклад, офлоксацин “Заноцин” можна замінити на офлоксацин “Офлоксин”), або на препарат із іншої генеричної групи (ципрофлоксацин на офлоксацин, або ломефлоксацин, або левофлоксацин). Побічні диспепсичні реакції, які викликані фторхінолонами, як правило, не потребують медикаментозної корекції або відміни препарату. 

5. 2 Гепатотоксичні реакції

Виникають, як правило, на комплексне застосування хіміотерапії. Із протитуберкульозних препаратів ІІ ряду та резервних найбільш виражена гепатотоксична дія рифабутину, етіонаміду (протіонаміду).
Прояви: Неприємні відчуття у правому підребір’ї, нудоти, інколи блювоти, підвищення температури до фебрильних цифр, іктеричності слизових та шкіри, підвищення рівня трансаміназ та білірубіну крові. 
Методи корекції. Виражені гепатотоксичні реакції завжди потребують відміни протитуберкульозних препаратів та призначення дезинтоксикаційної, вітамінотерапії та гепатопротекторів. Лікування продовжують до повного відновлення нормальної функції печінки, після чого спочатку відновлюють прийом негепатотоксичних препаратів (канаміцин, фторхінолони, амоксиклав, кларитроміцин), а потім під контролем біохімії крові поступово до лікування приєднують по одному гепатотоксичному препарату (протіонамід, мікобутин, піразинамід). Якщо рівень АЛТ підвищується, препарат відміняють без подальшого відновлення його прийому.
Хворі з медикаментозним гепатитом добре переносять етамбутол, аміноглікозиди, амоксицилін/клавуланову кислоту, кларитроміцин, більшість хворих — фторхінолони.

5.3. Вестибулоототоксичні реакції

Найчастіше вестибулоототоксичні реакції викликають капреоміцин, амікацин. Канаміцин преноситься значно краще.
Прояви: шум, дзвін у вухах, шаткість ходи, головокружіння, запаморочення, погіршення слуху, ністагм, нестійкість у позі Ромберга.
Методи корекції: При виникненні вестибулоототоксичних реакцій аміноглікозиди слід відміняти тимчасово (на 1-2 місяці, протягом яких лікують неврит) та застосовувати пантотенат кальцію, АТФ. Якщо не вдається повністю ліквідувати порушення, то необхідно відмовитися від застосування аміноглікозидів. Лікування аміноглікозидами продовжують за життєвими показаннями, якщо існує загроза для життя хворого. Запобігає виникненню або посиленню вестибулоототоксичних реакцій прийом пантотената кальцію по 0,2–0,4 г 2 рази, АТФ по 1–2 мл внутрішньом’язево, вітамін В1 по 1–2 мл внутрішньом’язево на протязі 1–2 місяців.
У глухих хворих протипоказань до призначення аміноглікозидів немає, якщо зміни слухового нерва незворотні (після огляду ЛОР-лікаря).

5.4 Неврологічні реакції

Викликають фторхнінолони.
Прояви: головний біль, запаморочення, збудження.
Методи корекції: потребують лише заміни фторхінолону однієї генеричної групи на препарат іншої генеричної групи. При неприємних відчуттях, які тривають 0,5-1 години після прийому фторхінолонів, хворого слід переконати у необхідності їх переносити.
Психо-неврологічні реакції (депресія), які розвинулись у наслідок прийому етіонаміду, протіонаміду, циклосерину потребують відміни препаратів через загрозу суїциду. 

5.5 Гематологічні реакції

Викликають рифабутин, фторхінолони. 
Прояви: лейкопенія, яка виникає через кілька днів після прийому цих препаратів.
Методи корекції. Відміна препарату без подальшого відновлення.

5.6 Алергічні реакції

Може викликати любий із препаратів, котрі застосовані у режимі хіміотерапії.
Прояви: висипка на шкірі, лихоманка (рифабутин), анафілактичний шок, ексфоліативний дерматит. Кропивниця, ангіоневротичний набряк, многоформна ексудативна еритема, макулопапрульозний дерматит, еозинофілія, сивороткова хвороба, фотодерматити (при застосуванні фторхінолонів).
Методи корекції: У разі несильно виражених клінічних проявів та відсутності еозинофілії признається атигістамінний засіб (препарат, дозу і тривалість застосування підбирають індивідуально) без корекції хіміотерапії. 
Якщо ефект не отриманий, або алергічні прояви суттєві з самого початку, потрібно ідентифікувати препарат, який їх викликав, шляхом відміни лікування і послідовного повільного його відновлення по одному препарату. Препарат, який викликає виражені алергічні реакції, слід відмінити без подальшого відновлення.
Хворим, яким у режимі лікування застосовують фторхінолони, треба запобігати тривалого знаходження під прямими сонячними променями.
У разі медикаментозної лихоманки препарат відміняють без подальшого відновлення.

5.7 Нефротоксичність 

Найчастіше нефротоксичні реакції викликає амікацин, капреоміцин (канаміцин переноситься значно краще), фторхінолони у високих дозах.
Прояви: Необхідно розрізняти нефротоксичність (у пацієнтів без порушень сечової системи на фоні прийому аміноглікозидів або (і) фторхінолонів у сечі з’являється білок, циліндри, епітелій, еритроцити); діабетичну нефропатію (у хворих на цукровий діабет) та амілоїдоз нирок (у хворих на хронічний туберкульоз легень).
Методи корекції. При виникненні нефротоксичних реакцій аміноглікозиди відмінять тимчасово на 1-2 місяці або зовсім. 
При діабетичній нефропатії й амілоїдозі нирок зміни в сечі визначаються стійко незалежно від прийому ліків. При відсутності хронічної ниркової недостатності нефропатія й амілоїдоз не є протипоказанням до призначення аміноглікозидів. Однак якщо у хворих з діабетичною нефропатією і амілоїдозом нирок зміни в сечі збільшуються на фоні прийому аміноглікозидів, останні слід відмінити без подальшого відновлення.

5.8 Дисбактеріоз кишковика

Викликають усі препарати, але у більшій мірі фторхінолони, амоксиклав, кларитроміцин.
Прояви: псевдомембранозний коліт.
Методи корекції. За умови виникнення клінічних проявів захворювання — кисло-молочна дієта та застосування еубіотика (біфі-форм по 1 капсулі 2 рази на добу 1 тиждень, потім по 1 капсулі 1 раз на день на протязі 1–2 місяців). При відсутності ефекту — відміна антибіотиків та (або) фторхінолонів на 2–3 тижні.

6 Фармакоекономічні аспекти лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз легень

Фармакоекономічні розрахунки — це економічний аналіз вартості і результатів медичних заходів (лікувальних, діагностичних або профілактичних) для визначення доцільності їхнього подальшого застосування. Одним із найважливіших методів фармакоекономічних розрахунків є встановлення вартості–ефективності (вартості з урахуванням ефективності, тобто вартості показника ефективності лікування).  Протитуберкульозні препарати II ряду та резервні засоби коштують набагато дорожче та мають меншу активність у порівнянні з протитуберкульозними препаратами I ряду, тому розрахунок вартості–ефективності лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз залежно від профілю медикаментозної резистентності є важливим показником ефективності лікування. В таблиці 6.1 наведена абсолютна вартість режимів хіміотерапії у хворих на мультирезистентний туберкульоз легень та вартість–ефективність лікування, яку розраховували на відсоток припинення бактеріовиділення. 
Абсолютна вартість режиму хіміотерапії — це вартість препаратів, які входять у режим хіміотерапії. Вартість–ефективність режиму хіміотерапії — це вартість лікування, яка розрахована шляхом поділення абсолютної вартості режиму хіміотерапії на показник ефективності лікування туберкульозу, а саме відсоток припинення бактеріовиділення. Вартість-ефективність розраховується по формулі:

Абсолютна вартість лікування (грн.) = вартість–ефективність (грн./%)      (6.1)
Припинення бактеріовиділення (%) 

Таблиця 6.1 — Абсолютна вартість і вартість–ефективність режимів хіміотерапії у хворих на мультирезистентний туберкульоз легень

Медикамен-тозна
резистентність МБТ	Режим 	Припинення бактеріовиділення при застосуванні даного режиму (%)	Вартість 
(грн.)	Вартість-
ефектив-ність (грн./%)	
HR, HRS	6QKEtEZ6QEtEZ	74	5692 	77	
HRSE	6QKEtZ6QEtZ	55	5332 	97	
HRSEt	6QKEZ6QEZ	52	5142 	99	
HRSK	6QEEtZ6QEEtZ	34	5422 	160	
HRSKE 	2QAmEtZ4QClEtZ8QEtZ	30	6908	230	
HRSKEt	2QAmEZ4QClEZ8QEZ	32	6364 	198	
HRSKEtE	4QAmClZ8QClZ	30	6952 	231	
Відсутня	2HRSZ6HRZ	95	518	5,5	

Абсолютна вартість режиму хіміотерапії відображає кількість коштів, які витрачені на протитуберкульозні препарати, необхідні для повного курсу лікування.
Вартість–ефективність режиму хіміотерапії відображає доцільність застосування того чи іншого режиму хіміотерапії. Якщо встановлено доцільність застосування 3 режимів хіміотерапії, то обирати слід той режим, який має найнижче значення вартості–ефективності, тобто є найекономічнішим та найефективнішим.
Лікування хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ в 11–20 разів дорожче, ніж при використанні режимів у хворих із збереженою чутливістю МБТ до протитуберкульозних препаратів — абсолютна вартість режимів хіміотерапії хворих із мультирезистентними МБТ у середньому складає 5657 грн. Абсолютна вартість режимів лікування та вартість–ефективність підвищуються із збільшенням кількості препаратів, до яких визначається резистентність. Вартість–ефективність режимів хіміотерапії при підвищенні медикаментозної резистентності з 3 до 6 препаратів зростає у 3 рази, що свідчить про низьку ефективність лікування цих хворих. 

Резюме

У методичних рекомендаціях на підставі наукових досліджень наведено методику профілактики, діагностики та лікування мультирезистентного туберкульозу легень.
Профілактика хіміорезистентного туберкульозу є пріоритетним завданням у контролі над туберкульозом і полягає у забезпеченні адекватних режимів хіміотерапії у вперше виявлених хворих та контрольованості прийому протитуберкульозних препаратів. Результати щорічних епідеміологічних досліджень хіміорезистентності є контролем якості лікування вперше виявлених хворих.
Своєчасну діагностику медикаментозної резистентності проводять шляхом визначення чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів на твердому середовищі Левенштейна–Йенсена за методом абсолютних концентрацій або пропорцій. Перевагу слід надавати методу пропорцій як більш точному та інформативному. Слід проводити попередню клінічну діагностику медикаментозної резистентності за даними анамнезу та результатами лікування.
Хіміотерапія мультирезистентного туберкульозу поділяється на 2 етапи: інтенсивний (4–5 препаратів на день) і підтримувальний (3–2 препарати на день). При медикаментозній резистентності до бактерицидних (основних) протитуберкульозних препаратів тривалість основного курсу лікування повинна складати не менше 12 міс. Інтенсивний етап триває до припинення бактеріовиділення, але не довше ніж 6–8 міс, після яких припинення бактеріовиділення е маловірогідним. Інтенсивний етап продовжують до 10 міс у разі позитивної бактеріологічної динаміки.
В режими хіміотерапії не слід включати препарати, до яких визначається медикаментозна резистентність. Необхідно застосовувати не менше 3 протитуберкульозних препаратів, до яких збережена чутливість МБТ.
При корекції хіміотерапії у разі визначення медикаментозної резистентності або при неефективному лікуванні доцільно призначати не менше 2 препаратів, які хворий не отримував, або до яких визначається чутливість. 
Мульти- і полірезистентність МБТ за відсутності терапевтичного ефекту протягом 6–8 міс при лікуванні резервними препаратами є показанням до хірургічного втручання. Після хірургічного втручання у хворих на мультирезистентний туберкульоз лікування має тривати не менше 12 місяців. 
Хворим, які лишаються бактеріовиділювачами через 6–8 місяців лікування, і у яких є протипоказання до хірургічного лікування, проводять довічну хіміотерапію. 
Враховуючи обмежений спектр протитуберкульозних препаратів для лікування мультирезистентного туберкульозу, лікування хворих слід продовжувати навіть при поганій переносимості препаратів, за виключенням реакцій, які загоржують життю.
Лікування хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ в 11–20 разів дорожче, ніж у разі проведення режимів у хворих із збереженою чутливістю МБТ до протитуберкульозних препаратів, — абсолютна вартість режимів хіміотерапії хворих із мультирезистентними МБТ у середньому складає 5657 грн.

ПЕРЕЛІК ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

1.	Епідеміологія, діагностика та лікування хіміорезистентного туберкульозу органів дихання / Ю.І. Фещенко, В.М. Петренко, С.О. Черенько та співавт. // Укр. пульмонол. журн. – 2002. –№ 4. – С. 5 – 12. 
2.	Crofton John  (Ed.) Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis. World Health Organization, 1997. – 49 p.
3.	Duncan K. Progress in drug development and what’s still needed // 4-th World Congress on tuberculosis: Abstract book. – Washington, DC, USA, 2002. – P. 23.
4.	Espinal M.A. Global situation of MDR-TB // 4-th World Congress on tuberculosis: Abstract book. – Washington, DC, USA, 2002. – P. 3.
5.	Hutchison D.C.S., Drobniewski F.A., Milburn H.J. Management of multiple drug-resistant tuberculosis // Respir. Medicine. – 2003. – V. 97. – P. 65 – 70.
6.	Lodenkemper R., Sagebiel D., Brendel A. Strategies against multidrug-resistant tuberculosis // Eur. Respir. J. – 2002. – V. 20, suppl. 36. – P. 66 – 67.
7.	Perkins M.D. Progress and pitfalls in TB diagnostics development // 4-th World Congress on tuberculosis: Abstract book. – Washington, DC, USA, 2002. – P. 24 – 25.
8.	Sbarbaro J.A. Treatment and eradication of multidrug – resistant tuberculosis //  Chest. – 2001. – V.120, № 8. – P.536 – 539.
9.	Standard short – course chemotherapy for drug – resistant tuberculosis. Treatment outcomes in 6 countries / M.A. Espinal, S.J. Kim, P.G. Suarez et al. // JAMA. – 2000. – V. 283, № 19. – P. 2537 – 2545. 
10.	Worldwide incidence of multidrug-resistant tuberculosis / C. Dye, M.A. Espinal, C.J. Watt, C. Mbiaga, B.G. Williams // J. Infect. Dis. – 2002. – V. 185, № 4. – P. 1197 –1202.
11.	Yew W.W. Managememt of multi drug-resistant tuberculosis: chemotherapy and beyond // Clin. Pulm. Med. – 2001. – V.8, № 5. – P. 265 – 272. 

 

Додаток А

Зразок форми направлення матеріалу в мікробіологічну лабораторію
Міністерство охорони здоров'я України		 
Найменування закладу
Лабораторія 
НАПРАВЛЕННЯ НА АНАЛІЗ 
____ _____________ 200____ р.
(дата направлення)

В лабораторію ___________________________________________________________
(вписати, яку)
Прізвище, ім’я, по-батькові хворого __________________________________Вік ____
 Заклад ________________________________ Відділення _____________ 

№ історії хвороби__________ Медична карта №__________
 Клінічний діагноз: _______________________________________________________
Досліджуваний матеріал __________________________________________________
Мета дослідження: _______________________________________________________
(вписати)
Вид дослідження (бактеріоскопічне, культуральне)
Чи лікувався раніше протитуберкульозними препаратами: так, ні 
 (підкреслити)
Як що так, вказати якими і протягом якого часу:
S_______________________________________________________________________
H_______________________________________________________________________
R_______________________________________________________________________
E_______________________________________________________________________
Et______________________________________________________________________
K_______________________________________________________________________
Q______________________________________________________________________

П. І. Б. лікаря ___________________
 (підпис)

Додаток Б

Зразок форми звіту про результати тесту на визначення медикаментозної чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів [8]
Варіант медикаментозної резистентності	Кількість пацієнтів, у яких був проведений тест на визначення медикаментозної чутливості 	
	Ніколи не ліковані або ліковані < 1 міс	Раніше ліковані
(≥ 1 міс)	Відомості про лікування відсутні	Усього	
Всього обстежено					
					
I Будь-яка резистентність до H 					
 Будь-яка резистентність до R					
 Будь-яка резистентність до S					
 Будь-яка резистентність до E					
					
II Монорезистентність до H					
 Монорезистентність до R					
 Монорезистентність до S					
 Монорезистентність до E					
 Монорезистентність всього 					
					
III H + R					
 H + R + S					
 H + R + Е					
 H + R + S +Е					
 Мультирезистентність всього					
					
IV H + E 					
 H + S					
 R + E + S					
 R + E 					
 R + S					
 R + E + S 					
 E + S 					
Полірезистентність всього, не враховуючи мультирезистентність