АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ІМ. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО 
АМН УКРАЇНИ

АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНА ТЕРАПІЯ ТУБЕРКУЛЬОЗУ ОРГАНІВ ДИХАННЯ У ДІТЕЙ

(методичні рекомендації)

Київ 2003

“УЗГОДЖЕНО”	
Віце-президент АМН України, академік АМН України

  Ю.П. Зозуля
“____”  ____________ 2003 р.	“УЗГОДЖЕНО”
Начальник відділу профілактики інфекційних соціально небезпечних хвороб Департаменту державного санітарно-епідемічного нагляду
Т.А. Александріна
“____” _________ 2003 р.

               Заклад-розробник:
Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України

	Укладачі: Костроміна Вікторія Павлівна – завідувач відділенням захворювань органів дихання у дітей Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, доктор медичних наук, професор, 277-36-02.

	Білогорцева Ольга Іванівна – головний науковий співробітник  Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, доктор медичних наук, професор, 277-36-02.

	Деркач Олена Василівна – провідний науковий співробітник Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, кандидат медичних наук, 277-36-02.

	Речкіна Олена Олександрівна – старший науковий співробітник Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, кандидат медичних наук,  277-54-77.

	Рецензенти:
	Петренко В.М. – завідувач відділу фтизіатрії Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, доктор медичних наук, професор.	
Мельник В.П. – завідувач кафедри інфекційних захворювань, фтизіатрії і пульмонології Київського медичного Інституту Української асоціації народної медицини, доктор мед. наук, професор

	Голова профільної проблемної комісії МОЗ та АМН України - академік АМН України, доктор медичних наук, професор Ю.І. Фещенко. 

	Голова  експертної комісії – доктор мед. наук, професор В.М. Мельник. 

В С Т У П

Проблема туберкульозу залишається гострою та актуальною медико-соціальною проблемою не тільки в Україні, а й в усьому світі [1]. За даними офіційної статистики, захворюваність дітей в Україні всіма формами туберкульозу збільшилась з 4,6 у 1990 році  до 9,3 на 100 тис. дитячого населення у 2001 році, тобто приріст показника захворюваності склав 102 % [2, 3]. На фоні збільшення захворюваності туберкульозом дітей та підлітків відзначається погіршення структури клінічних форм туберкульозу. З року в рік зростає кількість хворих із розповсюдженими та прогресуючими формами: дисемінованим, зокрема, міліарним туберкульозом, казеозною пневмонією, збільшується кількість ускладнених форм.
	Туберкульоз у дітей виникає в різному віці, а темпи його розвитку та ступень порушень залежать від особливостей процесу та характеру лікування. Тому для досягнення успіху в лікуванні дітей, хворих на туберкульоз, в умовах епідемії, необхідні знання особливостей патогенезу захворювання, а також пошук нових підходів до лікування хворих на туберкульоз, розроблення оптимальних режимів антимікобактеріальної терапії.
Лікування хворих на туберкульоз є невід’ємною складовою частиною боротьби з цією недугою. Завдяки виліковуванню хворих ліквідуються джерела інфекції та поліпшується епідемічна ситуація з туберкульозу. У сучасних умовах важливе місце займає комплексне диференційоване лікування, починаючи з моменту встановлення діагнозу й до досягнення клінічної ефективності. Комплексне лікування хворих на туберкульоз легенів включає: хіміотерапію, патогенетичне лікування, хірургічні методи лікування, симптоматичну терапію і невідкладну допомогу в разі ускладнення туберкульозу. Одночасно проводять лікування супутніх захворювань. Однак найвагомішим фактором досягнення клінічної ефективності при туберкульозі є етіотропна протитуберкульозна терапія, або антимікобактеріальна терапія. 
Найважливішим напрямком в організації лікування хворих на туберкульоз є створення стандартних режимів антимікобактеріальної терапії, які повинні змінити безліч схем лікування хворих на туберкульоз, які застосовуються в окремих закладах та територіях. Такий підхід дозволить уніфікувати лікування хворих із застосуванням оптимальних режимів, надасть можливість чітко визначити місце та умови проведення окремих етапів лікування з врахуванням рівня та можливостей лікувально-профілактичної установи, дозволить об’єктивно оцінити та контролювати ефективність роботи  протитуберкульозної служби в різних регіонах України та реальні витрати на проведення  лікування хворих на туберкульоз. Під стандартизацією підходів до лікування розуміється вироблення єдиної позиції по відношенню до основних етапів, які характеризують весь курс лікування в цілому.
Для досягнення успіху в лікуванні дітей, хворих на туберкульоз, переглянуті організаційні підходи до хіміотерапії. На підставі багаторічного вивчення ефективності лікування туберкульозу у дітей, пропонується розподіляти хворих на різні категорії у залежності від клінічної форми й перебігу туберкульозного процесу, а також наявності бактеріовиділення. Кожній категорії хворих призначають певні схеми хіміотерапії, які відрізняються інтенсивністю та термінами лікування з урахуванням основних принципів антибактеріальної терапії.  
Методичні рекомендації пропонуються для фтизіопедіатрів. Видаються вперше.

1 Основні принципи  антимікобактеріального лікування туберкульозу у дітей

	Сучасна ефективна антимікобактеріальна терапія – це двоетапний процес: початковий максимально інтенсивний, і наступний – етап доліковування. Метою першого етапу є припинення бактеріовиділення в результаті  усунення чи пригнічення всіх наявних в організмі фракцій мікобактеріальної популяції, але в першу чергу повинна бути ліквідована найбільш численна позаклітинна фракція збудника. Необхідність інтенсивної терапії на цьому етапі лікування, крім високої ефективності, обумовлена все більш частими випадками резистентності мікобактерій туберкульозу до антимікобактеріальних препаратів. Призначення одночасно декількох протитуберкульозних препаратів дозволяє подолати можливу медикаментозну резистентність, так як у кожній  популяції є певна кількість мікобактерій, які первинно стійкі по відношенню до хіміопрепаратів. За даними літератури,  незалежні один від одного “мутанти”, які резистентні до одного з хіміопрепаратів з’являються із завбаченою частотою в нелікованих популяціях туберкульозних бактерій. Так, у популяції мікобактерій (МБТ) на 100 тис. мікроорганізмів один із них має вроджену стійкість до ізоніазиду, один на 1 млн. стійкість до стрептоміцину, один на 10 млн. – стійкість до рифампіцину. З урахуванням того, що у типовій туберкульозній порожнині розпаду міститься 100 млрд. мікобактерій, маємо, що серед них 10 тис. МБТ стійкі до ізоніазиду, 1 тис. – до стрептоміцину, 100 –до рифампіцину. Монотерапія затримує або припиняє ріст мікроорганізмів, чутливих до препаратів, які застосовуються, та створює умови для розмноження резистентних до них штамів МБТ [4, 5]. 
Бактерицидна дія антимікобактеріальних препаратів у середніх терапевтичних дозах властива рифампіцину, ізоніазиду, фтивазиду, метазиду, салюзиду, а також етіонаміду, протіонаміду, етамбутолу, які діють на мікобактерії, що містяться позаклітинно й внутрішньоклітинно. Піразинамід стерилізує лише внутрішньоклітинну й персистуючу мікобактеріальну флору.  Слабко бактерицидно діє протіонамід, етіонамід та етамбутол. Стрептоміцин, канаміцин, флориміцин мають слабку бактеріостатичну дію на внутрішньоклітинно розміщені мікобактерії та виражену (або помірну) дію на мікроорганізми, що  розмножуються позаклітинно [1].
 Метою другого етапу лікування є вплив на фракції мікобактеріальної популяції, що залишилися, які розташовані внутрішньоклітинно чи у вогнищах казеозу, щоб не допустити їхнього розмноження. На даному етапі немає необхідності в особливо інтенсивній хіміотерапії, оскільки збережені збудники менш численні, а процеси їхнього метаболізму уповільнені, що робить їх менш сприятливими до дії протитуберкульозних засобів.
Стратегія антимікобактеріальної терапії базується на уявленні про різноманітність мікобактеріальної популяції в організмі.
Головними принципами хіміотерапії дітей, хворих на туберкульоз, є:
- запобігання розвитку стійкості мікобактерій туберкульозу до препаратів при лікуванні вперше виявлених хворих шляхом застосування комбінацій антимікобактеріальних препаратів із різними характеристиками. Даний принцип базується на тому, що на початку лікування (до отримання результатів визначення чутливості до препаратів) є ризик наявності резистентних МБТ. Тому рекомендується початковий режим лікування, який включає 3 або 4 протитуберкульозних препарати. В цих випадках суттєво підвищується ймовірність того, що навіть при наявності первинної лікарської стійкості МБТ бактеріостатичну дію нададуть 2 чи 3 хіміопрепарати, до яких чутливість збережена; 
- двофазність (двоетапність) лікування туберкульозу. У першій, інтенсивній, фазі здійснюють переважно стаціонарну, щоденну антимікобактеріальну терапію з метою пригнічення розмноження мікобактеріальної популяції, досягнення її суттєвого зменшення і часткової стерилізації ділянки ураження. Протягом інтенсивної фази лікування передбачається призначення 3-4 основних антимікобактеріальних препаратів: ізоніазиду, рифампіцину, піразинаміду, стрептоміцину або/та етамбутолу. У другій фазі (доліковування) проводять щоденну або інтермітуючу антимікобактеріальну терапію переважно в стаціонарі (можливо денному), санаторії чи амбулаторно з метою досягнення клінічної ефективності або доопераційної підготовки;
- створення максимальних терапевтичних концентрацій у крові призначенням антимікобактеріальних препаратів у добових дозах на прийом;
- антимікобактеріальна терапія повинна бути комплексною, достатньо тривалою, безперервною; 
- планування хіміотерапії проводиться з урахуванням клінічної форми туберкульозу, його поширеності, наявності бактеріовиділення й лікарської резистентності збудника, супутніх захворювань.
Препарати, які найчастіше застосовуються при лікуванні туберкульозу у дітей, та їх дозування наведені в таблиці 1.  
	
Таблиця 1.1 - Основні антимікобактеріальна препарати, які застосовуються  для етіотропної терапії туберкульозу у дітей, та їх дози
ПРЕПАРАТ	Д О З А	
	щоденний прийом	iнтермiтуючий прийом	
Ізоніазид  
Izoniazid ( Н )	10-15 мг/кг (max 450 мг)	20-25 мг/кг (max 600 мг) 	
Рифампіцин 
Rifampicin ( R )	10-20 мг/кг (max 600 мг)	10-20 мг/кг (max 600 мг)	
Піразинамід
Pyrazinamid ( Z )	20-30 мг/кг (max 1500 мг)	30-40 мг/кг (max 2000 мг)	
Стрептоміцин 
Streptomycin ( S )	15-20 мг/кг (max 1000 мг)	20-30 мг/кг (max 1000 мг)	
Етамбутол 
Ethambutol ( E )	20-25 мг/кг (max 1200 мг)	25-30 мг/кг (max 1200 мг)	

Через особливості проявів туберкульозної інфекції в дитячо-підлітковому віці методики лікування відрізняються від загальноприйнятих режимів у дорослих, насамперед це пов'язано з віковими особливостями, переважною поразкою лімфатичної системи, недостатньою досконалістю імунної системи, органів ендокринної й травної систем. Головною відмінністю дитячого організму від дорослого варто вважати постійну зміну фізіологічних процесів, які визначають характер фармакодинамики та фармакокінетики антибактеріальних препаратів. Вік дитини впливає на абсорбцію, розподіл, метаболізм, екскрецію всіх без винятку лікарських препаратів, у тому числі й антибактеріальних. Найбільш інтенсивні зміни в становленні функцій найважливіших органів і систем, що забезпечують сталість внутрішнього середовища організму, таких як функції нирок, печінки, легень, шлунково-кишкового тракту, ендокринної, імунної й інших, приходяться на перші 3 роки життя. Причому, чим менша дитина, тим більш виражені ці зміни [6]. 
З усього різноманіття постійно мінливих фізіологічних процесів зростаючого та розвиваючогося організму дитини, найбільший вплив на фармакокінетику і фармакодинамику антибактеріальних препаратів зчинюють:
   	- характер й інтенсивність абсорбції, які тісно пов'язані при прийомі препарату усередину з функціональними характеристиками шлунково-кишкового тракту дитини, при парентеральному введенні - з параметрами його гемодинаміки й метаболізму;
   	- активність ферментних систем;
   	- об'єм екстрацелюлярної рідини;
   	- концентрація білка в плазмі крові;
   	- функціональна зрілість органів виведення, насамперед нирок і печінки.
Таким чином, особливості дитячого організму накладають деякі обмеження на спектр хіміопрепаратів, які застосовуються в лікуванні, та потребують корекції дозування. Дослідження з визначення тактики лікування в різні вікові періоди показали, що при призначенні хіміотерапії дітям раннього та молодшого віку доза антибактеріальних препаратів, яка застосовується у дорослих, повинна бути відносно збільшена із-за особливостей співвідношення маси тіла та росту дитини при інтенсивному обміні речовин [7]. Так, у дітей добова доза ізоніазиду збільшується до 10 мг/кг маси тіла. Дітям раннього віку добова доза рифампіцину збільшується до 20 мг/кг маси тіла та не бажано при їх лікуванні застосовувати етамбутол. Не рекомендується застосування фторхінолонів у дітей віком молодше 12 років. Лікування підлітків  наближається до загальноприйнятого у дорослих. 
	 
2 РЕЖИМИ АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНОЇ ТЕРАПІЇ ТУБЕРКУЛЬОЗУ У ДІТЕЙ
	
Поняття “режим хіміотерапії” включає певну комбінацію антимікобактеріальних препаратів та їх взаємодію, добову дозу, спосіб їх застосування, кратність та шлях введення (перорально, внутрішньовенно, внутрішньом’язово тощо), а також ритм прийому (щоденно або інтермітуючи).
	Інтенсивність та тривалість етіотропного лікування хворого на туберкульоз визначається тяжкістю та поширеністю патологічного процесу, наявністю або відсутністю бактеріовиділення, відомостями про попереднє лікування, переносимістю препаратів та чутливістю до них мікобактерій.
	Слід враховувати  і взаємодію протитуберкульозних препаратів (ПТП). Так, було доведено, що синергізм дії рифампіцину та піразинаміду сприяє створенню високих бактеріостатичних концентрацій у кислій середі казеозу гиперплазованих лімфатичних вузлів, де переважно вегетирують мікобактерії туберкульозу, що створює передумови для успішного застосування даної комбінації туберкулостатиків разом з ізоніазидом при лікуванні первинних форм туберкульозу  у дітей [7]. Не бажано комбінувати етамбутол з етіонамідом, оскільки між ними існує антагонізм по відношенню антимікробної дії. Ломефлоксацин (максаквин) та офлоксацин потенцують бактерицидну дію ізоніазиду та пиразінамиду, але являються антагоністами рифампіцину при їх спільному використанні.
	Підвищення ефективності хіміотерапії може базуватися на підвищенні концентрації антимікобактеріальних препаратів за рахунок їх парентерального введення (внутрішньом’язово, внутрішньовенно, ендобронхіально, інгаляційно тощо). Таке застосування препаратів показано при лікуванні хворих з поширеним специфічним процесом, туберкульозом бронхів, хронічними формами захворювання та супутньою патологією шлунково-кишкового тракту. 
Для запису схем лікування використовують абревіатури, утворені початковими літерами латинських назв конкретних препаратів. Перед ними ставлять цифру, яка означає тривалість лікування в місяцях. Якщо після назви препарату стоїть цифра у вигляді індексу, то це вказує на те, що ці препарати вводять iнтермiтуюче. У разі щоденного приймання препарату  ніяких цифр після буквенних позначок препарату не ставлять. Наприклад, 2 HRZS/ 4 H3R3 означає 2-місячний курс щоденного введення ізоніазиду, рифампіцину, піразинаміду, стрептоміцину, після чого протягом 4 міс проводять лікування ізоніазидом і рифампіцином, які хворий отримує тричі на тиждень.
На підставі багаторічного досвіду роботи дитячого відділення Інституту фтизіатрії та пульмонології, чинних наказів МОЗ України та рекомендацій ВООЗ, визначена необхідність розподілу всіх дітей, хворих на туберкульоз, на 4 категорії за пріоритетністю лікування (різні схеми та терміни лікування) в залежності від клінічної форми й перебігу туберкульозного процесу, а також наявності бактеріовиділення.
Серед дітей, хворих на туберкульоз, рекомендується виділяти такі категорії та застосовувати в їхньому лікуванні наступні схеми. 
Категорія 1. Хворі з вперше діагностованим туберкульозом органів дихання з бактеріовиділенням, а також  хворі з тяжкими та розповсюдженими формами туберкульозу без бактеріовиділення.  
Хворим з вперше діагностованим туберкульозом органів дихання з бактеріовиділенням призначають схеми:
- 2-3HRZS*(Е)+4HRZ+2HE;				
- 2-3HRZS*(E)+3-4HRZ(E)+2-3HZ+2HE(2H3E3);
- 2HRZS+3HRZE+3HZR+2HR(E)+2H3E3; 
- HRZS(E)+3HRZ+2-3HZ+2HZ(HE)
*S – стрептоміцин призначається на 1-2 міс.
Хворим з ускладненими формами первинного туберкульозу органів дихання (туберкульоз внутрішньогрудних лімфовузлів і первинний туберкульозний комплекс із ураженням великих бронхів і порушенням бронхіальної прохідності, розпадом легеневої тканини й утворенням первинної каверни, з лімфогенною й гематогенною дисемінацією, плеврити) з бактеріовиділенням чи без призначають:  
- 3-4HRZS*(E)+4HRZ+4HZ(E)+2-3H3E3;
-	2-3HRZS*++3HR+3HZ+2HE
*S – стрептоміцин призначається на 1-2 міс.

Хворим з розповсюдженими деструктивними процесами (двобічний розпад легеневої тканини, численні деструкції в одній легені, казеозна пневмонія, хворі з міліарним туберкульозом) з бактеріовиділенням чи без призначають:
4HRZS*(Е)+3HRZ+2-3HZ+2HE   (*S – стрептоміцин призначається на 1-2 міс.)  або схеми, які застосовуються при лікуванні хворих з вперше діагностованим туберкульозом органів дихання з бактеріовиділенням.	

Хворим з генералізованими формами туберкульозу з наявністю вогнищ внелегеневої локалізації, в т.ч. дисемінована БЦЖ-інфекція призначають:
3-4HRZS*(Е)+4HRZ+4HZ(E)+2-3H3Z3(E3) (*S – стрептоміцин призначається на 1-2 міс.)  або індивідуальні схеми лікування.

Категорія 2. Хворі з рецидивами туберкульозу, з вперше діагностованим туберкульозом неефективно лікованим з бактеріовиділенням та без бактеріовиділення.
Призначають індивідуальні схеми лікування.
Категорія 3. Хворі з вперше діагностованим туберкульозом з обмеженим процесом без бактеріовиділення та з туберкульозною інтоксикацією
Хворим з вперше діагностованим обмеженим легеневим туберкульозом, з  “малими” формами туберкульозу внутрішньогрудних лімфатичних вузлів, з туберкульозом внутрішньогрудних лімфовузлів або первинним туберкульозним комплексом у фазі кальцинації при збереженні активності процесу без бактеріовиділення призначають:
- 2HRZ+4HZ;	
- 2-3HRZ+4HR(Z)+1-2HZ(E);
- 2-3HRZ+2HR+1-2HZ(E)+2H3Z3(E3);
- 2HRZ+2HR+2H3Z3(E3).
Хворим з туберкульозною інтоксикацією без установленої локалізації процесу призначають:
- 1HRZ+2-3HR+1H;     	
- 2HRZ+2HR+2H3Z3(E3).
Категорія 4. Хворі з хронічним перебігом первинного та вторинного туберкульозу.
Відносяться хворі з туберкульозом, який пізно виявлений, неадекватно або неефективно лікований, який характеризується хвилеподібним перебігом та поліморфізмом морфологічних змін в лімфатичних вузлах та легеневій тканині (кальцинація, фіброз, свіжі запальні зміни) з посиленням симптомів інтоксикації та локальних проявів у період спалаху процесу. Особливістю цих хворих є стійкість мікобактерій до антимікобактеріальних препаратів, низька ефективність лікування, незважаючи на тривале стаціонарне лікування. 
Призначають індивідуальні схеми лікування.

Вищевказані схеми, а також терміни хіміотерапії не виключають принцип індивідуалізованої хіміотерапії з урахуванням віку дитини, характеру патологічного процесу, режиму попереднього лікування, переносимості ліків, побічної дії хіміопрепаратів та чутливості мікобактерій до них як у дитини, так і у осіб, із контакту з хворим.
У разі підозри на можливість контакту дитини із хворим на хіміорезистентний туберкульоз, рекомендується включати у схеми терапії етамбутол, доки осередок інфекції з ідентифікацією чутливості МБТ до ліків не будуть встановлені [8]. При виявленні медикаментозної резистентності мікобактерій туберкульозу у дітей та підлітків найбільш прийнятно застосування канаміцину та протіонаміду або можливо використання режимів хіміотерапії, розроблених для лікування дорослих, хворих на хіміорезистентний туберкульоз.  
Частина хворих у процесі лікування потребує заміни режиму хіміотерапії внаслідок виникнення побічних реакцій на препарати, або виявлення лікарської стійкості, або відсутності динаміки процесу. Недостатній ефект стандартних режимів хіміотерапії може бути обумовлений тяжкістю туберкульозного процесу, перевагою казеозно-некротичних змін, наявністю неспецифічної патогенної мікрофлори, яка впливає на перебіг специфічного процесу. У зв’язку з чим на початковому етапі лікування застосовується стандартний режим із наступною його корекцією в залежності від динаміки захворювання (корекцію доцільно проводити через 2-3 міс лікування). Своєчасна корекція хіміотерапії значно підвищує її ефективність.
  
3 ПЕРЕНОСИМІСТЬ ХІМІОТЕРАПІЇ

У разі застосування будь-якого антимікобактеріального препарату можлива підвищена чутливість організму до нього, непереносимість того чи іншого препарату. Вона найчастіше проявляється різними алергійними або токсичними реакціями. Найвираженішими ознаками підвищеної чутливості організму до антимікобактеріальних препаратів у дітей є висипання на шкірі, що супроводжуються свербінням, кон’юнктивіт. Рідше спостерігають гепатомегалію з жовтяницею або без неї, збільшення лімфатичних вузлів, спленомегалію. Серед змін лабораторних показників найчастіше спостерігають еозинофілію, підвищення рівня  печінкових ферментів. Підвищена чутливість до препаратів може з’явитися у будь який період лікування: як на першому місяці, так і через декілька місяців і, навіть, наприкінці курсу антимікобактеріальної терапії.

Таблиця 3.1 – Побічні дії протитуберкульозних препаратів
Назва препарату	Побічна дія та ускладнення	
Ізоніазид	Алергійний висип, головний біль, порушення сну, ейфорія, серцебиття, кардіалгія, погіршення пам’яті, артралгія, погіршення зору, підвищення рівня печінкових ферментів, гепатит, периферійні неврити, гіперчутливість, психози, судоми, гемолітична та апластична анемія	
рифампіцин	Втрата апетиту та інші диспепсичні явища, висип на шкірі,  біль у животі, нудота, блювання, гіпертермія, риніт, міалгія, артралгія, гематологічні ускладнення, геморагії, гепатит, печінково-ниркова недостатність, анафілактичні реакції	
Піразинамід	Диспепсичні явища (металічний присмак у роті, нудота, біль у животі, блювання, втрата апетиту, пронос), артралгія, розлади гемостатичної функції крові, висип на шкірі й слизових оболонках,  свербіж шкіри, гіпертермія, гепатотоксична дія, гіперурікемія 	
Етамбутол	Висипи на шкірі та слизових оболонках, ретробульбарний неврит зі зниженням гостроти і звуження поля зору на зелене і червоне світло, біль і різь в очах, парестезія, головокружіння, епілептиформні явища, гепатит, 	
Стрептоміцин і його аналоги (канаміцин, віоміцин, флориміцин, капреоміцин)	Анальгезивна дія з гіперемією і висипами на шкірі й слизових оболонках, набряком Квінке, бронхоспазмом; нефротоксичність із мікроальбумінурією, гематурією, збільшенням рівня залишкового азоту в крові; ототоксичність (розлад слуху і вестибулярні порушення), порушення функції нервово-м’язових синапсів, нейротоксична дія (головний біль, розлади сну, парестезія, периферійні неврити), психічні розлади, кардіотоксична дія (кардіалгії, ядуха, підвищення кров’яного тиску).	

У хворого може бути підвищена чутливість організму до одного або декількох препаратів. За даними літератури [7, 9] та результатами власних спостережень у дітей алергічні реакції в більшості випадків пов’язані з призначенням стрептоміцину, токсичні та токсико-алергічні - рифампіцину. Проте вони можуть бути викликані й іншим протитуберкульозним препаратом, так й певним їх сполученням. Тому метою фтизіопедіатра є ідентифікувати препарат, що спричинив алергію. Для цього відміняють усі препарати. Після зникнення проявів побічних явищ починають застосовувати найменш алергійний препарат. Наприклад, якщо хворому призначають стрептоміцин, ізоніазид та рифампіцин, то першим призначають ізоніазид, другим –  рифампіцин. Чим важчою була реакція непереносимості препарату, тим меншою повинна бути тест-доза. Якщо реакція була слабко виражена, то тест-доза може становити половину стандартної (терапевтичної) дози.  При помірно вираженій реакції для проби беруть ¼ стандартної дози. Якщо реакція важка, перша тест-доза повинна становити приблизно 1/10 стандартної дози.
Для запобігання й усунення непереносимості антимікобактеріальних препаратів слід дотримуватися наступних рекомендацій:
- тимчасова перерва в лікуванні на 1-10 діб із наступним застосуванням оптимальних переносимих доз антимікобактеріальних препаратів із поступовим збільшенням дози кожного препарату;
- заміна методів й способів введення антимікобактеріальних препаратів при токсичних реакціях (наприклад, пероральне введення замінюють внутрішньовенним, замість внутрішньом’язового приймають у вигляді аерозолів);
- заміна препарату, який погано переноситься хворим, його аналогом або іншим антимікобактеріальним препаратом, близьким за механізмом дії;
- при призначенні антимікобактеріальної терапії обов’язково застосовують полівітамінні препарати (Мульти-табс, Центрум, Юнікап-дитячий тощо) та гепатопротектори (карсил, гепабене, ессенціале тощо). Можлива заміна  полівітамінів та гепатопротекторів на першому місяці лікування призначенням спіруліни. Дітям, хворим на туберкульоз, водночас з протитуберкульозною терапією додатково призначають адаптоген рослинного походження спіруліну. Вищевказаний препарат приймається за 15-20 хв. до їжі хворими віком до 7 років - 0,5 г та віком 7-15 років - 1,0 г (по 0,5 г двічі на день) щоденно протягом 1 міс;
- забезпечення повноцінного харчування з обмеженим вживанням вуглеводів, солі, зі  збільшеним вживанням овочів, фруктів, свіжих соків;
- хворим, у яких в анамнезі є алергічні реакції на медикаменти чи  алергічні захворювання, призначають антигістамінні препарати (телфаст, ериус, кларитин, лоратадин тощо), ентеросорбенти (карболонг, ентеросгель тощо);
- лікування супутніх захворювань усіх органів і систем;
- застосування антимікобактеріальних препаратів з урахуванням вікових показань та протипоказань.
 
4 КРИТЕРІЇ ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ

Критеріями ефективності лікування туберкульозу у дітей і показником вилікування туберкульозного процесу повинні бути загальносоматичні та рентгенологічні показники: зникнення клінічних і лабораторних ознак туберкульозного запалення в ураженому органі; регресія рентгенологічно обумовлених проявів туберкульозного запалення чи  формування мінімальних залишкових змін; відновлення функціональних можливостей хворої дитини. У зв'язку з особливостями прояву туберкульозного процесу в дитячому віці, на відміну від дорослих, припинення бактеріовиділення не може бути показником ліквідації активності процесу чи вилікування.  
Клінічне вилікування – це стійке загоєння туберкульозного процесу, підтверджене диференційованими термінами спостереження. Під критеріями клінічного вилікування варто розуміти сукупність ознак, що вказують на ліквідацію активного туберкульозу легень, обумовлених клінічними, рентгенологічними, лабораторними й імунологічними методами дослідження. На підставі комплексного обстеження хворого можна встановити основні критерії клінічного вилікування туберкульозу легень:
-	відсутність клінічних ознак туберкульозної інтоксикації;
-	нормалізація гемограми і ШОЕ;
-	зникнення локальних ознак активного туберкульозу, обумовлених на підставі скарг і физикальних методів дослідження;
-	стійке припинення бактеріовиділення, яке доведено комплексом бактеріологічних і бактеріоскопічних досліджень;
-	відсутність рентгенологічних ознак активного туберкульозу легень у результаті завершення його інволюції, що виражається в повному розсмоктуванні туберкульозних змін у легенях й плеврі, закінченні процесу фиброзування, ущільнення і кальцинації вогнищ (необхідно мати серію рентгенограм і томограм, що документують відсутність динаміки процесу на протязі 3-6 міс.). Наростання кальцинації при хронічному перебізі процесу є показником активності процесу і не дозволяє говорити про вилікування;
-	зниження чутливості організму до туберкуліну (якщо до кінця лікування вона залишається високою, це свідчить про імунобіологічну нестійкість організму, про потенційну можливість рецидиву захворювання. У цих випадках також  не можна говорити про вилікування). Діти з підвищеною чутливістю до туберкуліну мають потребу в ретельному спостереженні, додатковому лікуванні;
-	повна нормалізація біохімічних і імунологічних показників, у тому числі і відсутність відхилень цих показників після підшкірного введення туберкуліну (після туберкулін-провокаційних тестів).
При встановленні клінічного вилікування недостатньо орієнтуватися на яку-небудь одну чи іншу ознаку вилікування туберкульозного процесу. Кожний з перерахованих критеріїв вивчається паралельно і знаходиться в тісній залежності від інших, тому тільки при їхній сукупності можна зробити висновок про те, що проведене лікування було ефективним і наступило клінічне вилікування. Крім того, важливе значення у встановленні  клінічного вилікування має фактор часу. Усі діти, хворі на туберкульоз, спостерігаються в тій чи іншій групі диспансерного обліку. Для встановлення клінічного вилікування необхідний період клінічного благополуччя не менш 3-5 років, після якого дитину знімають із диспансерного обліку й вважають практично здоровою, тільки дітей з великими (діаметром більше 1 см) кальцинатами в легенях і лімфатичних вузлах, а також сегментарними й частковими пневмосклерозами спостерігають до 17 років включно.

РЕЗЮМЕ

У методичних рекомендаціях авторами узагальнені сучасні аспекти хіміотерапії туберкульозу органів дихання у дітей. Визначена необхідність розподілу хворих на категорії в залежності від клінічної форми та перебігу туберкульозного процесу, наявності бактеріовиділення. Кожній категорії хворих призначають певні схеми хіміотерапії, які відрізняються інтенсивністю та термінами лікування з урахуванням основних принципів антибактеріальної терапії. Крім того, приділена увага питанню переносимості хіміотерапії та наведені рекомендації щодо запобігання й усунення непереносимості антимікобактеріальних препаратів під час лікування туберкульозу.
Використання методичних рекомендацій у повсякденній роботі лікаря-фтизіопедіатра дозволить досягти високої ефективності та переносимості  лікування туберкульозу у дітей, покращити прогноз та контроль за його проведенням. 
Запропонований підхід дозволить уніфікувати лікування хворих із застосуванням оптимальних режимів, надасть можливість чітко визначити місце та умови проведення окремих етапів лікування з врахуванням рівня та можливостей лікувально-профілактичної установи, дозволить об’єктивно оцінити та контролювати ефективність роботи  протитуберкульозної служби в різних регіонах України та реальні витрати на проведення специфічного лікування хворих на туберкульоз.

ПЕРЕЛІК ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Фещенко Ю.І., Мельник В.М. Сучасні методи діагностики, лікування і профілактики туберкульозу. – К.: Здоров’я, 2002. – 904 с.
2. Порівняльні дані про розповсюдженість туберкульозу та ефективності діяльності протитуберкульозних закладів України в 1990 р. /Під ред. Ю.І. Фещенка. – Київ, 1990. – 67 с.
3. Порівняльні дані про розповсюдженість туберкульозу та ефективності діяльності протитуберкульозних закладів України в 2002 р. /Під ред. Ю.І. Фещенка. – Київ, 2002. – 65 с.
4. Петренко В.М., Черенько С.А. Современные методы лечения химиорезистентного туберкулеза [www document]. URL http://ifp.pulm/doc/staff/resistmbt.htm (16 листопада 2002 р.). 
5. Мишин  В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: клиника, диагностика и лечений // Consilium-medicum. – 2002. - Т. 4, № 12. – С. 23-26. 
6. Самсыгина Г.А. Особенности антибиотикотерапии в педиатрии // Клиническая антимикробная химиотерапия. – 1999. – Т. 1, № 2. – С. 28-32.   
7. Юхименко Н.В., Митинская Л.А., Елуфимова В.Ф. Опыт химиотерапии туберкулеза у детей на основе рекомендаций ВОЗ // Проблемы туберкулеза. – 2001. - № 1. – С. 24-27.
8. Chemotherapy for Tuberculosis in Infants and Children / Committee on Infectious Diseases (recommendations) // Pediatrics. – 1992. – Vol. 89, № 1. – P. 161-165.  
9. Cremin B. G., Jameison D. H. Childhood tuberculosis: modern imaging and clinical concepts. – Berlin etc.: Springer,  1995. – 122 p. 
10. Henry NK, Hoecker JL, Rhodes KH. Antimicrobial therapy for infants and children: guidelines for the inpatient and outpatient practice of pediatriac infectious diseases // Mayo Clin Proc. – 2000. – Vol. 75, № 1. – P. 86-97.