2000.- № 2.- Дополнение.
СТАТЬИ

Оглавление номера

Б.Б. Венгеров

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ БЕТА-2-АГОНИСТОВ

Представительство "Glaxo Wellcome" в Украине

При бронхиальной астме к обструкции бронхов приводят многие факторы, но наибольшее значение имеет спазм гладкой мускулатуры. Именно на мембране клеток гладкой мускулатуры находятся рецепторы, способные устранить или предотвратить бронхоспазм. 

Например, эффект бронхолитиков, относящихся к бета-2-агонистам, - результат стимуляции бета-2-адренорецепторов. Каждая гладкомышечная клетка человека содержит от 30 до 40 тысяч этих рецепторов. Генная транскрипция обусловливает их постоянное обновление. Бета-2-рецептор пронизывает клеточную мембрану (рис.2). Это большая белковая молекула, состоящая из 218 аминокислот, организованных в 7 доменов. Эти 7 доменов организованы в кольцо вокруг сердцевины рецептора. Для проявления своей биологической активности бета-2-агонисты должны связаться с активным центром, находящимся на одной трети длины рецептора. Этот активный центр для всех бета-2-агонистов образован аспарагиновой кислотой 113 из третьего домена и двумя молекулами серина - 205 и 207 из 5-го домена. 

Как же различные бета-2-агонисты взаимодействуют с рецептором и его активным центром?
Сальбутамол - это гидрофильное соединение. Он проходит непосредственно из внеклеточной водной среды в сердцевину рецептора. Внутри рецептора возникает ионная связь между атомом азота и аспарагиновой кислотой 113 и между гидроксильной группой молекулы и серином 205 и 207. Этот механизм обусловливает быстрое начало действия сальбутамола. Когда эти ионные связи разрываются, молекула сальбутамола высвобождается из активного центра и удаляется посредством диффузии. Другая молекула может связаться с активным центром таким же способом. Следовательно, воздействие на рецептор зависит от количества молекул, способных достичь рецептора, и, таким образом, длительность действия будет определяться дозой препарата. В случае сальбутамола молекулы быстро диффундируют в водной среде, так что у сальбутамола короткое время действия.

По механизму действия формотерол сходен с сальбутамолом в том, что молекула входит непосредственно в сердцевину рецептора. И так же, как и у сальбутамола, у формотерола быстрое начало действия. Но, в отличие от сальбутамола, это соединение с умеренной липофильностью. Большая часть молекул поглощается клеточной мембраной, где они формируют депо. Когда молекула формотерола отсоединяется от рецептора, другая молекула высвобождается из мембранного депо во внеклеточную водную среду и занимает ее место. Большая продолжительность действия формотерола по сравнению с сальбутамолом обусловлена, таким образом, наличием этого депо. Размер депо определяется дозой формотерола, так что длительность его действия зависит от дозы.

Сальметерол намного более липофильное соединение и, в силу своей липофильности его молекулы полностью поглощаются клеточной мембраной. Из-за липофильности молекулы сальметерола не диффундируют обратно в водную среду, а вместо этого медленно перемещаются в мембране и проникают между пронизывающими мембрану доменами рецептора. Это объясняет замедленное начало действия сальметерола. Внутри рецептора салигениновое ядро взаимодействует с активным центром рецептора, в точности как и другие бета-2-агонисты, в то время как очень длинная боковая цепь сальметерола притягивается силами физико-химического взаимодействия глубже во внутреннюю часть рецептора, в частности, ко внутренней части 4-го домена - области наибольшей гидрофобности. Сильными химическими связями боковая цепь молекулы прочно прикрепляется к пяти специфическим аминокислотам: метионину, лейцину, 2м молекулам изолейцина и валину, препятствуя таким образом диффузии сальметерола. Эти пять аминокислот образуют дополнительное место связывания для сальметерола. Салигениновое ядро отсоединяется и вновь присоединяется к активному центру рецептора. При этом атом кислорода функционирует как молекулярный шарнир, а боковая цепь прочно удерживается дополнительным местом связывания, что не позволяет молекуле отсоединяться от рецептора. Очень большая продолжительность действия сальметерола обусловлена именно фиксацией боковой цепи молекулы. Природа и расположение дополнительного места связывания теперь объясняет различие в фармакокинетике сальбутамола, формотерола и сальметерола. Сальбутамол слишком гидрофилен, а молекула его слишком коротка и не может связаться одновременно с активным и дополнительным местом связывания рецептора. Молекула формотерола, хотя и обладает умеренной липофильностью, также слишком коротка и не достигает до дополнительного центра связывания рецептора. Более того, химическое строение его боковой цепи не допускает связывание с дополнительным центром. Напротив, молекула сальметерола имеет несколько ключевых свойств, позволяющих связывание с дополнительным центром. Длина ее 25 ангстрем, что обусловливает одновременное взаимодействие с активным и дополнительным центрами. Она также в высшей степени липофильна, а химическая структура боковой цепи позволяет связывание с 5-ю гидрофобными аминокислотами дополнительного центра рецептора. Наконец, молекулярный шарнир на атоме кислорода позволяет молекуле, будучи прикрепленной к дополнительному центру рецептора, повторно связываться с активным центром.

В комбинации эти свойства обусловливают уникальный механизм действия сальметерола, идеально подходящие для препарата, предназначенного для длительной поддерживающей базисной терапии. У него, по сравнению с сальбутамолом и формотеролом, замедленное начало действия. И если длительность действия сальбутамола и формотерола дозозависимы, то продолжительность действия сальметерола вообще не зависит от дозы, что сейчас подтверждено в клинических испытаниях. 

Наличие и локализация дополнительного центра связывания для сальметерола сейчас установлены. И возможно, что этот новый механизм действия и связанная с ним продолжительность действия продолжительность действия может быть использована у других соединений, что приведет к очевидным клиническим преимуществам.

Венгеров Б.Б. Сравнительная характеристика механизма действия бета-2-агонистов // Укр. пульмонолог. журн. - 2000. - № 2, дополнение.- С. 51.

Оглавление номера