г Гаврисюк В.К., 2001
УДК 615.015:547.586.2-02:611-018.5

В.К.Гаврисюк

ПРИМЕНЕНИЕ ОМЕГА-3 ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ В МЕДИЦИНЕ

Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины

Интерес к омега-3 полиненасыщенным жирным кислотам (ПНЖК) резко возрос в начале 80-х годов, когда в результате исследований датских ученых Dyerberg J. и Bang H. [27] было установлено, что крайне низкий уровень сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз и ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь) у жителей Гренландии объясняется скорее всего потреблением большого количества морских жиров с высоким содержанием омега-3 ПНЖК. Ученые обнаружили, что в плазме крови жителей Гренландии, по сравнению с датчанами, определяется высокая концентрация эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот при низком содержании линолевой и арахидоновой кислот. Эти данные были подтверждены результатами эпидемиологических обследований населения прибрежных районов Японии, Нидерландов и ряда других стран [35, 40].

В последующем было установлено, что омега-3 ПНЖК наряду с гиполипидемическим эффектом оказывают гипокоагуляционное, антиагрегантное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие [33, 39].

Механизм действия и обоснование терапевтического применения омега-3 ПНЖК частично связан с их влиянием на состояние системы эйкозаноидов. Омега-3 ПНЖК являются конкурентными антагонистами арахидоновой кислоты - основного субстрата синтеза простагландинов (ПГ) тромбоксанов (Тх) и лейкотриенов (ЛТ) в организме в составе фосфолипидов клеточных мембран [46].

Арахидоновая кислота - предшественник ПГ 2 серии и ЛТ 4 серии. В то же время омега-3 ПНЖК - субстрат для синтеза ПГ 3 и ЛТ 5 серии. При поступлении ЭПК и ДГК с пищей (в организме эти кислоты не синтезируются) они частично замещают омега-6 ПНЖК в мембранах тромбоцитов, эритроцитов, нейтрофилов, моноцитов, гепатоцитов и других клеток. Конкуренция между арахидоновой кислотой и омега-3 ПНЖК на циклооксигеназно-липооксигеназном уровне проявляется модификацией спектра ПГ и ЛТ:

-  уменьшается продукция метаболитов простагландина Е2 (ПГЕ2);

-  снижается уровень тромбоксана А2, мощного вазоконстриктора и активатора агрегации тромбоцитов;

-  уменьшается образование ЛТВ4, индуктора воспаления, хемотаксиса и адгезии лейкоцитов;

-  повышается концентрация в плазме тромбоксана А3, слабого вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов;

-  повышается уровень содержания простациклина I3 (ПГI3), что при отсутствии снижения простациклина I2 (ПГI2) приводит к увеличению концентрации общего простациклина. ПГI2 и ПГI3 являются активными вазодилататорами и подавляют агрегацию тромбоцитов;

-  повышается концентрация ЛТВ5, слабого противовоспалительного агента и фактора хемотаксиса [42, 46].

Механизмы действия омега-3 ПНЖК на другие звенья системы гемостаза (в частности, установлено уменьшение содержания фибриногена, активация системы фибринолиза) до конца не выяснены.

Гиполипидемическое действие рыбьего жира заключается в подавлении синтеза липопротеидов очень низкой и низкой плотности, улучшении их клиренса и увеличении экскреции желчи.

В последнее время мы слышим много нелестных слов в адрес арахидоновой кислоты (АК). По-видимому, необходимо привести и несколько аргументов в защиту этого вещества.

АК - это незаменимая кислота. Безусловно, она необходима для организма. Ее метаболиты выполняют важные регуляторные функции, и, поскольку в условиях здоровья наиболее важным является поддержание тонуса мускулатуры, сохранение целостности сосудов, предотвращение кровоточивости от мелких бытовых травм, то среди метаболитов АК преобладают вещества, обладающие бронхо- и вазоконстрикторными свойствами (ПГF_2a, ЛТ 4 серии), индукторы агрегации форменных элементов крови (Тх А₂). А продуктов, обладающих противовоспалительными свойствами (ПГI2, ПГЕ) в общем объеме метаболитов относительно немного.

В условиях здоровья, когда избыточная вазоконстрикция и бронхоконстрикция не предусмотрены, нет необходимости и в избытке вазодилататоров и бронходилататоров.

Необходимо отметить, что освобождение АК из клеточной мембраны и последующий метаболизм происходит в ответ на самые различные факторы (стресс, гипоксия, катехоламины, коллаген, реакция антиген-антитело и др.). Так вот, в условиях болезни при самых различных патологических состояниях это неспецифическая компенсаторно-приспособительная реакция трансформируется в патологическую. Гиперпродукция констрикторных факторов, активаторов тромбагрегации уже приобретает клиническую значимость и требует коррекции.

Метаболиты эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК), относящейся к омега-3 ПНЖК, выполняют примерно те же функции, но они значительно менее активны. Например, ТхА3 как индуктор агрегации в сотни раз менее активен, чем ТхА2. Но при этом ПГI3 точно такой же по активности вазодилататор и ингибитор тромбагрегации как и ПГI2. ЛТ 5 серии также весьма слабые противовоспалительные агенты.

Таким образом, в условиях болезни человеку более выгодны метаболиты ЭПК, так как среди них преобладают вещества, обладающие спазмолитическими и ингибирующими агрегацию тромбоцитов свойствами.

Если из рациона питания здорового человека полностью исключить АК, то это принесет только отрицательный результат, поскольку метаболиты ЭПК не выполнят в полной мере те функции, которые выполняют метаболиты АК. Подтверждением тому являются результаты эпидемиологических исследований: жители приморских районов, питающиеся исключительно продуктами моря, не болеют атеросклерозом, но у них повышенная кровоточивость, частое развитие гемартрозов в ответ на малейшие травмы, гипотония.

Для здорового человека достаточно соблюдать рациональные соотношения омега-3 и омега-6 кислот в пище. Если провести анализ рациона питания жителей Украины, то мы употребляем морских продуктов явно недостаточно (к слову, озерная и речная рыба, которая является традиционным продуктом питания жителей Украины, содержит очень малое количество ЭПК и является хорошим белковым продуктом, но не как не источником омега-3 ПНЖК). Все это можно и нужно исправить в соответствии с разработанными и хорошо известными рационами питания.

Что касается больного человека, то только одним изменением рациона питания исправить что-то уже трудно. Для этого все дни недели должны быть рыбными, а это не выдержит ни один пациент. Вот почему нужны соответствующие концентраты или лекарственные препараты.

Препараты омега-3 ПНЖК и их сравнительная характеристика

В настоящее время в Западной Европе, США и Японии большое распространение получили препараты МахЕРА, Омега-3, New Life-1000, содержащие в среднем 30 % омега-3 ПНЖК. В России разработаны препараты Эйконол, Эйковит примерно аналогичного состава.

В Институте фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины под руководством академика АМН Украины, профессора Ю.И.Фещенко разработан препарат Теком, содержащий не менее 40 % омега-3 ПНЖК (производится ЗАО "Киевский витаминный завод").

Лекарственные препараты, содержащие омега-3 ПНЖК, должны соответствовать двум основным требованиям.

Во-первых: они должны содержать достаточное количество омега-3 ПНЖК с тем, чтобы обеспечить поступление в организм эйкозапентаеновой кислоты не менее 1 г в сутки [25]. Потребление меньшего количества эйкозапентаеновой кислоты может быть обеспечено диетой с повышенным содержанием морской рыбы. Использование препарата с низким содержанием омега-3 ПНЖК требует приема большего количества желатиновых капсул (10 и более в сутки), что негативно воспринимается больными.

Во-вторых, в препаратах должна быть относительно низкая концентрация ПНЖК класса омега-6 - естественных биологических конкурентов омега-3 ПНЖК. Если в лекарственном препарате, наряду с высоким содержанием эйкозапентаеновой кислоты, повышена концентрация арахидоновой кислоты, то фармакодинамический эффект препарата будет нивелирован конку рентным действием метаболитов арахидоновой кислоты. В связи с этим соотношение омега-3 и омега-6 ПНЖК в препарате должно быть в пользу первых при этом чем больше показатель омега-3 ПНЖК/омега-6 ПНЖК, тем более выражены фармакологические свойства препарата.

Нами проведено сравнительное изучение жирнокислотного состава препаратов МахЕРА (Pierre Fabre Laboratories, Франция), New Life-1000 (New Spirit Naturals, США), Omega-3 (Healthway Production Inc., США) и Теком (ЗАО "Киевский витаминный завод", Украина).

Количественное определение содержания жирных кислот осуществляли методом капиллярной газовой хроматографии на хроматографе НР6890 "Hewlett Packard" (США) с использованием стандартов фирмы "Sigma" (США). Анализировали содержание 20 жирных кислот, основными из которых были: омега-3 класса - эйкозапентаеновая (ЭПК), докозагексаеновая (ДГК), линоленовая (ЛНК); омега-6 класса - арахидоновая (АК) и линолевая (Ж).

Результаты исследований свидетельствуют, что препараты МахЕРА, New Life-1000 и Omega-3 являются весьма близкими по содержанию омега-3 ПНЖК: концентрация ЭПК составляет 15,7-17,1 %, ДГК - 9,6 - 10,9 %, линоленовой кислоты - 0,8-0,9 % (таблица). Необходимо отметить, что фармакодинамические эффекты омега-3 ПНЖК в клинике внутренних болезней обусловлены в основном метаболитами ЭПК, при этом теоретически можно учитывать присутствие ЛНК как предшественницы синтеза ЭПК, хотя концентрация ЛНК весьма незначительна. ДГК не имеет прямого отношения к простагландиновым эффектам омега-3 ПНЖК, возможно, оказывает влияние на состояние липидного обмена, а в последние годы активно изучается применительно к заболеваниям нервной системы. Вместе с тем, полученные результаты свидетельствуют, что достаточно высокий процент содержания омега-3 ПНЖК в препаратах МахЕРА, New Life-1000 и Omega-3 обусловлен в значительной мере за счет ДГК (ДГК в % к сумме ЭПК + ДГК + ЛНК в препарате МахЕРА составляет 39,8 %, в New Life-1000 - 37,7 %, в Omega-3 - 33,7 %).

В препарате Теком высокое содержание омега-3 ПНЖК достигается преимущественно за счет ЭПК (основного фармакологически действующего начала), содержание ДГК составляет 25,9 %. Общее содержание омега-3 ПНЖК в препарате МахЕРА составляет 27,4 %, в New Life-1000 - 28,4 %, в Omega-3 - 28,5 %. В Текоме этот показатель значительно выше - 49 %. При этом по содержанию ЭПК Теком превосходит МахЕРА в 2,3 раза, New Life-1000 - в 2,1 раза, Omega-3 - в 2,1 раза.

Таблица

Сравнительная характеристика жирнокислотного состава препаратов
МахЕРА, New Life-1000, Omega-3 и Теком

Таким образом, по количественному содержанию омега-3 ПНЖК препарат Теком существенно превосходит зарубежные аналоги. Вместе с тем в Текоме несколько увеличено содержание АК (1,7 % против 0,9 - 1,0 % в аналогах). Но за счет значительного преимущества препарата по количественному содержанию омега-3 ПНЖК, показатель соотношения ЭПК/АК у Текома выше (21,1 против 15,7 - 19,0 в аналогах). А если рассматривать показатель соотношения ЭПК вместе с предшественницей ее синтеза ЛНК к АК с предшественницей ее синтеза ЛК, то это различие становится еще более выраженным (17,2 в Текоме и 6,9 - 8,5 в зарубежных препаратах).

Таким образом, Теком превосходит зарубежные аналоги МахЕРА, New Life-1000 и Omega-3 как по количественному содержанию омега-3 ПНЖК, так и качественному составу. Это обусловлено использованием в получении Текома весьма сложной, а главное - дорогостоящей технологии, что в условиях зарубежного производства, по-видимому, недостаточно рентабельно.

Учитывая полученные данные, можно предположить более выраженную степень фармакодинамических эффектов Текома по сравнению с зарубежными аналогами.

Нами проведено сравнительное изучение антиагрегантного действия in vitro препаратов МахЕРА, New Life-1000, Omega-3 и Теком. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о более выраженных антиагрегантных свойствах Текома по сравнению с препаратами МахЕРА, New Life-1000 и Omega-3, что с наибольшей вероятностью обусловлено выгодным отличием Текома по количественному содержанию омега-3 ПНЖК и качественному составу.

Области применения омега-3 ПНЖК

Кардиология

Применение препаратов, содержащих ЭПК и ДГК, при заболеваниях сердечно-сосудистой системы основано на антиатерогенном, антиагрегантном, гипокоагуляционном эффекте омега-3 ПНЖК, а также модификации спектра эйкозаноидов с увеличением содержания простагландинов, оказывающих вазодилатирующее действие.

У больных с нарушениями липидного обмена положительный эффект наблюдается прежде всего при дислипидопротеидемиях II Б и V типов. У таких больных уменьшается содержание триглицеридов, липопротеидов очень низкой и низкой плотности, повышается уровень липопротеидов высокой плотности [32].

Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что омега-3 ПНЖК существенно снижают агрегационную способность тромбоцитов [28, 44].

Омега-3 ПНЖК оказывают профибринолитическое действие, снижая активность ингибитора тканевого активатора плазминогена [16, 21]. В большинстве работ отмечено также уменьшение содержания фибриногена под влиянием диеты, обогащенной омега-3 ПНЖК, однако механизм указанного эффекта до конца не ясен.

Как показали исследования, выполненные Меерсоном Ф.З. и сотрудниками [11], механизмы влияния омега-3 ПНЖК на сердце и сосуды при ИБС не ограничиваются коррекцией состояния свертывающей системы крови. Авторами установлено, что применение диеты, обогащенной омега-3 ПНЖК, существенно ограничивает нарушения электрической стабильности, уменьшает расстройства сократительной функции сердца и многократно снижает смертность животных при экспериментальном инфаркте миокарда. Доказано антиаритмическое действие омега-3 ПНЖК у больных с постинфарктным кардиосклерозом [10, 24].

В 1999 году опубликованы результаты многоцентровых исследований, проведенных GISSI - Prevenzione Coordinating Centre [29], которые подвели черту в дискуссиях о перспективности этого направления в кардиологии. Рандомизированное двойное слепое исследование эффективности применения омега-3 ПНЖК (1 г в сутки на протяжение 3,5 лет) у 11324 больных, перенесших инфаркт миокарда, показало, что даже при использовании рациональной диеты, современного лечения (аспирин, ингибиторы АПФ, b-блокаторы, статины) включение в терапию омега-3 ПНЖК достоверно уменьшает показатель смертности от ИБС, число случаев повторного инфаркта миокарда.

В последние годы в Украине под руководством член-кор. АМН Украины Е.Н.Амосовой проведены исследования терапевтической эффективности применения Текома при нестабильной стенокардии. Установлено, что применение Текома обусловило достоверное уменьшение суточного и разового употребления таблеток нитроглицерина быстрого действия для купирования ангинальных приступов, уменьшение частоты перехода стенокардии в более высокий функциональный класс, доказана липидмодулирующая эффективность препарата [7].

Наряду с положительным действием омега-3 ПНЖК при ИБС описаны многочисленные сведения о гипотензивном эффекте ЭПК и ДГК при артериальной гипертензии [37, 43 и др.].

Пульмонология и фтизиатрия

Антилейкотриеновое (в отношении ЛТ 4 серии) свойство омега-3 ПНЖК явилось основой для серии работ по изучению эффективности этих препаратов при бронхиальной астме. В частности установлено, что в результате приема омега-3 ПНЖК у больных экзогенной (атопической) астмой уменьшаются проявления поздней астматической реакции, которая развивается через 6-8 часов после ингаляции антигена [9, 20]. 

Положительные результаты применения жиров морских рыб у больных атопической астмой были получены французскими учеными, назначавшими омега-3 ПНЖК в течение 12 месяцев [26]. Однако в ряде других исследований существенного клинического улучшения в течении астмы в результате применения омега-3 ПНЖК не наблюдалось [45].

Учитывая наличие у омега-3 ПНЖК противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств в Институте фтизиатрии и пульмонологии было проведено экспериментальное и клиническое изучение эффективности препарата Теком при хронических воспалительных заболеваниях легких [12, 14].

В экспериментальной модели неспецифического воспалительного процесса в легких при морфологическом исследовании органов дыхания было отмечено, что в группе животных, принимавших Теком, пневмонические очаги и участки фиброза занимали значительно меньшую площадь, частота гнойных осложнений, в отличие от контрольной группы, была незначительной. Изучение в ходе эксперимента показателей иммунологической реактивности позволило установить наличие у Текома иммуномодулирующих свойств, которые проявлялись преимущественно стимуляцией Т-клеточного и макрофагального звеньев иммунитета.

Исследовано влияние Текома на течение экспериментального туберкулеза легких. В результате установлено, что совместное применение изониазида и Текома имеет более выраженный лечебный эффект по сравнению с монотерапией изониазидом [3].

В клинических условиях препарат Теком обусловливает уменьшение случаев иммунологической недостаточности у больных с воспалительными бронхо-легочными заболеваниями за счет активации фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов. У больных туберкулезом легких препарат способствует уменьшению частоты и степени иммунологической недостаточности, повышению уровня Т-клеточного иммунитета и фагоцитарной активности макрофагов, уменьшению уровня интоксикации, выраженности остаточных явлений, сокращению сроков закрытия каверн, в связи с чем препарат может быть рекомендован для применения в комплексном лечении больных туберкулезом легких при иммунологической недостаточности преимущественно Т-клеточного и фагоцитарного звеньев [13].

Одним из перспективных направлений применения Текома в пульмонологии является его использование у больных с хроническим легочным сердцем, основанное на наличии у омега-3 ПНЖК антиагрегантных, гипокоагуляционных, вазо- и бронходилатирующих свойств [2, 14]. Результаты исследований, проведенных в нашей клинике, свидетельствуют, что Теком оказывает положительное влияние на спектр эйкозаноидов в пробах in vitro и в клинических условиях, выраженное антиагрегантное и гипокоагуляционное действие, способствует уменьшению легочно-артериального сопротивления у больных с хроническим легочным сердцем, улучшению их клинического состояния, показателей гемодинамики и вентиляционной функции легких [6].

Ревматология и нефрология

Основой для изучения эффективности применения омега-3 ПНЖК при воспалительных заболеваниях с аутоиммунным механизмом явились их притивовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. В настоящее время получено много сведений о положительном влиянии омега-3 ПНЖК при ревматоидном и псориатическом артрите [22, 38], системной красной волчанке [17]. Под влиянием омега-3 ПНЖК отмечается снижение синтеза противовоспалительных цитокинов, происходит активация протеинкиназы С, образуются эйкозаноиды альтернативного семейства [18]. Отмечено положительное действие омега-3 ПНЖК при хроническом гломерулонефрите [5], в том числе с хронической почечной недостаточностью [8].

Онкология

Основанием для изучения возможностей применения омега-3 ПНЖК при злокачественных новообразованиях явились результаты ряда эпидемиологических исследований, которые показали, что у женщин Японии и Гренландии отмечается крайне низкий уровень заболеваемости раком молочной железы, что с наибольшей вероятностью связано с характером питания. Традиционно рацион питания жителей Японии и Гренландии включает большое количество рыбы и морских водорослей, содержащих омега-3 ПНЖК. Результаты последующих исследований позволили установить, что применение омега-3 ПНЖК предупреждает развитие, ограничивают рост и метастазирование рака молочной железы [36]. В механизме протективного действия омега-3 кислот в отношении канцерогенеза молочной железы имеет значение уменьшение продукции ряда метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов E2 и F2, тромбоксана А2), являющихся стимуляторами опухолевого роста [41]. Наряду с влиянием омега-3 ПНЖК на синтез простагландинов предполагается уменьшение иммуноингибирующего эффекта кортизола, цитотоксический эффект за счет стимуляции перекисного окисления в мембранах опухолевых клеток [19].
Включение омега-3 ПНЖК в диету женщин с повышенным риском развития рака молочной железы в течение 4 месяцев ведет к достоверному снижению содержания биомаркера риска развития опухоли в крови [36].
В последние годы получены положительные результаты применения омега-3 ПНЖК в эксперименте и в клинических условиях и при ряде других опухолей - толстой кишки, предстательной железы [30, 34].

Псориаз и другие заболевания кожи

Омега-3 ПНЖК весьма перспективны при псориазе, который рассматривается как своеобразный липоидоз (липонодоз) кожи. 

Положительный эффект препаратов рыбьего жира отмечен практически у всех больных псориазом [31].

Получены хорошие результаты лечения больных красным плоским лишаем, атопическим дерматитом [23].

Перспективы разработки новых препаратов, содержащих омега-3 ПНЖК

Одно из направлений в разработке новых препаратов омега-3 ПНЖК составили исследования, целью которых было повышение содержания в препаратах ЭПК и ДГК - основного действующего начала. Однако даже такой дорогостоящий технологический метод (применяемый в производстве Текома), как вакуумное фракционирование, не позволяет получить препарат с концентрацией омега-3 ПНЖК более 60 %. В Японии разработаны технологии производства препаратов с содержанием омега-3 ПНЖК более 90 %. Однако в связи с чрезвычайной дороговизной они не пользуются спросом у фармацевтических компаний.

С нашей точки зрения, перспективным направлением является создание комбинированных лекарственных средств, содержащих омега-3 ПНЖК и препараты, оказывающие однонаправленный, а главное, взаимопотенцирующий фармакодинамический эффект.

В Институте фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского разработан комбинированный препарат Теком-А, состоящий из Текома и ацетилсалициловой кислоты (АСК) в виде раствора. Каждая капсула содержит 0,5 г Текома и 0,007 г АСК.

Исследование влияния Текома на состояние гемостаза показало, что в клинических условиях эффект препарата на показатели агрегации тромбоцитов проявляется не раньше, чем через 2-3 недели от начала терапии. Это обусловлено необходимостью постепенного уменьшения содержания в клеточных мембранах арахидоновой кислоты (донатора Тх А2 - индуктора агрегации) путем ее замещения омега-3 ПНЖК.

Таким образом, Теком является малоэффективным при острых состояниях, сопряженных с гиперкоагуляциях крови (острые тромбозы, тромбофлебиты, обострения ишемической болезни сердца, тромбинфарктные пневмонии).

Вместе с тем, омега-3 ПНЖК имеют и существенное преимущество по сравнению с АСК - в связи с накоплением в фосфолипидной оболочке клеточных мембран их антиагрегантное действие сохраняется на протяжение нескольких недель после окончания курса лечения. Кроме того, омега-3 ПНЖК оказывают влияние и на плазменное звено гемостаза (активируют процессы фмбринолиза, снижают уровень фибриногена).

Целью создания комбинированного препарата (омега-3 ПНЖК + АСК) явилось получение быстрого антиагрегантного эффекта, более эффективная коррекция состояния системы гемостаза за счет влияния на ее плазменное звено и пролонгирование эффекта после окончания курса лечения. 

Применение препарата в виде желатиновых капсул будет способствовать уменьшению раздражающего действия АСК на слизистую оболочку желудка, поскольку целостность желатиновой капсулы нарушается в основном в тонком кишечнике. Кроме того, при создании препарата было учтено, что омега-3 ПНЖК и АСК характеризуются весьма близкими механизмами антиагрегантного действия, и при их сочетанном применении наблюдается взаимопотенцирующий эффект [4].

Исследование на доклинической стадии и на I фазе клинических испытаний подтвердили безопасность препарата, а также показали, что Теком-А в пробах in vitro, по сравнению с Текомом и АСК, обладает достоверно более выраженным ингибирующим эффектом на агрегационную способность тромбоцитов. В настоящее время проводится II фаза клинических испытаний, в которых принимают участие Институт сердечно-сосудистой хирургии АМН Украины (академик АМН Украины, профессор Г.В.Кнышов) и Институт Геронтологии АМН Украины (академик АМН Украины, профессор О.В.Коркушко).

Литература

1. Вплив препарату Теком на метаболізм арахідонової кислоти у хворих з хронічним легеневим серцем / Ю.І.Фещенко, В.К.Гаврисюк, А.І.Ячник, С.І.Лещенко, С.Ю.Савицький, Я.О.Дзюблик, Н.А.Морозова // Журнал АМН України. - 1999. - Т. 5,  № 4. - С. 772 - 777.

2. Гипохолестеринемическое действие нового лекарственного препарата Теком / Ю.І.Фещенко, В.К.Гаврисюк, Н.А.Морозова, А.І.Ячник, В.Ы.Коржов, А.Н.Алферов, Н.В.Осадчук // Укр. кардіол. журнал. - 1996. - № 3. - С. 180 - 181.

3. Гончар К.Є. Експериментальне дослідження застосування Текому у комплексній терапії туберкульозу легень // Сучасні інфекції. - 1999. - № 3. - С. 63 - 66.

4. Калугин С.А., Петрухина Г.Н., Макаров В.А. Влияние нового отечественного концентрата № 3 полиненасыщенных жирных кислот эпадена на функциональную активность in vitro // Эксперим. и клин. фармакология.- 2000. - Т. 63,  № 1. - С. 45 - 50.

5. Ладодо К.С., Левачев М.М., Наумова В.И. Опыт применения рыбьего жира "Полиен" в педиатрической практике // Вопросы питания. - 1996. - № 2. - С. 22 - 25.

6. Лещенко С.І. Деякі показники системи ейкозаноїдів у хворих на хронічне легеневе серце // Укр. пульмонол. журн. - 1999. - № 3. - С 42 - 45.

7. Ліпідокоригуюча та імуномодулююча єфективність нового українського препарату Теому при лікуванні нестабільної стенокардії / К.М.Амосова, О.В.Кротенко, В.П.Широбоков, Л.Ф.Конопльова, Т.С.Брюзгіна, Г.Б.Афоніна // Укр. кардіол. журнал. - 2000. - № 1 - 2. - С. 31 - 37.

8. Маслова Е.Я., Самсонов М.А., Погожева А.В. Изучение влияния полиненасыщенных жирных кислот омега-3 на клинико-биохимические показатели и азотвыделительную функцию почек у больных с хронической почечной недостаточностью // Вопросы питания. - 1992. - № 5 - 6. - С. 15 - 19.

9. Масуев К.А. Влияние полиненасыщенных жирных кислот омега-3 класса на позднюю фазу аллергической реакции у больных бронхиальной астмой // Тер. архив. - 1997. - № 3. - С. 31 - 33.

10. Меерсон Ф.З., Белкина Л.М., Сянь Цюнь Фу. Коррекция нарушений электрической стабильности сердца при постинфарктном кардиосклерозе с помощью диеты, обогощенной полиненасыщенными жирными кислотами // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1993. - № 4. - С. 343 - 345.

11. Меерсон Ф.З., Сянь Цюнь Фу, Белкина Л.М. Коррекция нарушений сократительной функции и электрической стабильности сердца при постинфарктном кардиосклерозе у крыс с помощью диеты, обогощенной полиненасыщенными жирными кислотами // Кардиология. - 1994. - № 4. - С. 105 - 110.

12. Морозова Н.А. Изучение фармакодинамического действия препарата Теком в экспериментальной модели воспалительного процесса в легких и атеросклероза // Укр. пульмонол. журн. - 1997. - № 1. - С. 40 - 42.

13. Морозова Н.А. Вивчення впливу препарату Теком на фагоцитарну ланку імунітету у хворих на запальні захворювання бронхо-легеневої системи // Укр. пульмонол. журн. - 2000. - № 4. - С. 48 - 51.

14. Омега-3 ПНЖК, новый лекарственный препарат Теком / под ред Ю.И.Фещенко и В.К.Гаврисюка. - Киев, 1996. - 124 с.

15. Перспективы применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине / В.К.Гаврисюк, А.И.Ячник, С.И.Лещенко, Н.А.Морозова, Я.А.Дзюблик // Фарм. вісник. - 1999. - № 3. - С. 39 - 41.

16. Пыж М.В., Грацианский Н.А., Добровольский А.Б. Влияние диеты, обогащенной омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами, на показатели фибринолитической системы крови у больных на начальных стадиях ишемической болезни сердца // Кардиология. - 1993. - № 6. - С. 21 - 25.

17. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Насонов Е.Л. Принципы лечения антифосфолипидного синдрома при системной красной волчанке // Тер.архив. - 1998. - Т. 70,  № 5. - С. 83 - 87.

18. Сорока Н.Ф. Обоснование применения Эйконола при ревматических заболеваниях // Мед.новости. - 1999. - № 4. - С. 47 - 50.

19. Ames B.N., Gold L.S., Willett W.C.The causes and prevention of cancer // Pract. Natl. Acad. Sci USA. - 1995. - Vol. 92. - P. 5258 - 5265.

20. Arm J.P., Horton C.E., Dpur B.W. The effects of dietary supplementation with fish oil on the airways response to inhaled allergen in bronchial asthma.- Am. Rev. Resp. Dis. - 1989. - Vol. 139. - P. 1395 - 1400.

21. Barcelli U.O., Glass-Greenwalt P., Pollak V.E. Enhancing effect of dietary supplementation with Omega-3 fatty acid on plasma fibrinolysis in normal subject // Thromb. Res. - 1985. - Vol. 39. - P. 307 - 312.

22. Bittiner S.B., Tucker W.F., Cartwright I. A double-blind, randomised, placebo-controlled trial of fish oil in psoriasis // Lancet. - 1988. - № 1. - p. 378 - 380.

23. Bjorneboe A., Soyland E., Bjorneboe G.E. Effect of dietary supplementation licosapentaenoic acid in the treatment of atopic dermatitis // Br. J. Dermatol. - 1987. - Vol. 117. - P. 463 - 469.

24. Charnock J.S. Antiarrythmic effects of fish oils // Simopoulos A.P., Kifer R.R., Martin R.E. eds. Health effects of omega-3 polyunsaturated fatty acid in seafcods. World Rev. Nutr. Diet. - 1991. - Vol. 66. - P. 278 - 291.

25. Drevon C.A. N-6 and n-3 fatty acids - how much and which balance? // Scand. J. Nutr.- 1990.- Vol. 34.- P. 56-61.

26. Dry J., Vincent D. Effects of fish oil diet on asthma: Results of one year double-blind study // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. - 1991. - Vol. 95. - P. 156 - 157.

27. Dyerberg J. Coronary heart disease in Greenland Inuit: A paradox. Implication for Western diet patterns // Artic. Med. Res. - 1989. - Vol. 48. - P. 47 - 54.

28. Ernst E. Effects of n-3 fatty acids on blood rheology // J. Internal Med. - 1989. - Vol. 225 (Suppl. 1). - P. 129 - 132.

29. GISSI-Prevenzione Investigators Dietary Supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of GISSI-Prevenzione trial // Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 447 - 455.

30. Godley P.A., Campbell M.K., Gallagher P. Biomarkers of essential fatty acids consumption and risk of prostatic carcinoma // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 1936.- № 5.- P. 889-895.

31. Gupta A.K., Ellis C.N., Tellnes D.C. Double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy of fish oil and low-dose UVB in the treatment of psoriasis // br. J. Dermatol.- 1989.- vol. 120.- P. 801-807/

32. Harris W.S. N-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies // Am. J. Clin. Nutr. - 1997. - Vol. 65 (5 Suppl). - P. 1645 - 1654.

33. Heemskerk J.W., Vossen R.C., van Dam-Mieras M.C. Polyunsaturated fatty acids and function of platelets and endothelial cells // Curr. Opin. Lipidol. - 1996. - Vol. 7. - P. 24 - 29.

34. Hendrickse C.W., Keighley M.R., Neoptolemas J.P. Dietary omega-3 fats reduce proliferation and tumor yealds at colorecat anastomosis in rats // Gastroenterology. - 1995. - Vol. 109,  № 2. - P. 431 - 439.

35. Hirai A., Terano T., Saito H. Clinical and epidemiological studies of eicosapentaenoic acid in Japan // Lands WEM, ed. Proceedings of the AOCS short course on polyunsaturated fatty acids and eicosanoids.- Champaign, IL: American Oil Chemists' Society, 1987. - P. 9 - 24.

36. Kaizer L., Boyd N.F., Krinkov V. Fish consumption and breast cancer risk: an ecological study // Nutr. Cancer. - 1989. - № 12. - P. 61 - 68.

37. Knapp H.R. N-fatty acids and human hypertension // Curr. Opin. Lipidol.- 1996. - Vol. 7. - P. 30 - 33.

38. Kremer J.M., Lawrence D.A., Petrillo G.F. Effects of high-dose oil on rheumatoid arthritis after Stopping nonsteroidal antiinflammatory drugs. Clinical and immune correlates // Arthritis Rheum.- 1995. - Vol. 38. - P. 1107 - 1114.

39. Kremer J.M. Effects of modulation of inflammatory disease receiving dietary supplementation of n-3 and n-6 fatty acids // lipids. - 1996. - Vol. 31, Suppl: S243 - 247.

40. Kromhout D., Bosschieter E.B., Coulander C. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease // N. Engl. J. Med.- 1985. - Vol. 312. - P. 1205 - 1209.

41. Kromhout D. The importance of n-6 and n-3 fatty acids in carcinogenesis // Med. Oncol. Tumor Pharmacother. - 1990. - № 7. - P. 173 - 176.

42. Lewis R., Lee T., Austen K. Effects of omega-3 fatty acid on the generation of products of 5-lipooxygenase pathway // Simopoulos A., Kifer R., Martin R., eds. Health effects of polyunsaturated fatty acid in seafoods. - Orlando, FL: Academic press, 1986. - P. 227 - 238.

43. Morris M.C., Sacks F., Rosner B. Does fish oil lower blood pressure? A meta-analysis of controlled trials // Circulation. - 1993. - Vol. 88. - P.523 - 533.

44. Simopoulos A.P., Kifer R.R., Martin R.E.?Health effects of omega-3 polyunsaturated fatty acid in seafood's // World Rev. Nutr. Diet. - 1991. - Vol. 66,  № 1. - P. 592.

45. Thien F.C., Mencia-Huerta J.M., Lee T.H. Dietary fish oil effects on seasonal hay fever and asthma in pollen-sensitive subjects // Am. Rev. Respir. Dis. - 1993. - Vol. 147. - P. 1138 - 1143.

46. Weber P., Fischer S., von Schaky C. Dietary omega-3 polyunsaturated fatty acid and eicosanoids formation in man // Simopoulos A., Kifer R., Martin R., eds. Health effects of polyunsaturated fatty acid in seafood's. - Orlando, FL: Academic press, 1986. - P. 227 - 238.

Гаврисюк В.К. Применение Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине // Укр. пульмон. журн. - 2001. - № 3. -  С. 5 - 10.